非吸菸肺癌患者靶向治療常常無效？最新研究揭示原因

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在不吸菸的肺腺癌患者中，高達50%的人存在表皮生長因子受體（EGFR）突變，使其成爲理想的治療目標。然而，只有少數患者能在兩年以上獲得持久的治療效果。使用奧希替尼治療的患者中，一線治療的中位無進展生存期（PFS）爲18.9個月，二線治療爲10.1個月。奧希替尼治療中，20%的一線患者和29%的二線患者表現出原發性耐藥性。獲得性耐藥性通常在初期治療有效後出現，常見機制包括EGFR的二次突變和其他基因擴增（如MET、ERBB2、KRAS等），但仍有30%的獲得性耐藥機制尚不明確。

EGFR治療中的混合反應

爲了找到答案，研究人員重新分析了之前EGFR抑制劑試驗的數據。研究小組對掃描中的每個腫瘤進行了詳細比較，他們發現部分患者的腫瘤只有部分區域因藥物治療而萎縮，這種現象被稱爲“混合反應”。

具體來說，在接受厄洛替尼治療的肺腺癌患者中，31%的患者至少有一個靶病竈縮小了30%以上，但其中34%表現出混合反應。在這些患者中，大多數有至少一個現有靶病竈在增長，而少數因新轉移病竈的出現或非靶病竈的進展而表現出混合反應。

對於接受細胞毒性化療的患者，64%至少有一個病竈縮小了30%以上，但其中24%表現出混合反應。在這些患者中，大多數有至少一個現有靶病竈在增長，而59/165的混合反應是由於新轉移病竈的出現或非靶病竈的進展。

TP53通路破壞是混合反應的關鍵

爲了探究混合反應的分子基礎，研究小組分析了多個基因組註釋的臨牀數據。結果發現，對於只有EGFR突變的患者，所有腫瘤在治療後都縮小了。然而，對於同時具有EGFR和TP53突變的患者，一些腫瘤雖然縮小，但其他腫瘤卻在生長，提供了快速耐藥性的證據。

在AURA2和AURA3臨牀試驗及AURA試驗II期擴展隊列中，研究顯示，具有EGFR和TP53突變的患者的無進展生存期顯著更短。對這些隊列中68名患者的395個轉移病竈的分析發現，TP53通路破壞的患者更可能在治療早期表現出混合反應，即一個或多個現有轉移病竈的進展。此外，新轉移病竈僅在這些患者中觀察到。EGFR和TP53突變腫瘤患者在轉移病竈反應之間表現出顯著更高的變異性，並且更可能出現新的轉移病竈。這些結果強調了TP53通路破壞與EGFR TKI治療中混合反應及PFS縮短之間的關聯。

研究還分析了三個地理位置不同的肺腺癌隊列，發現TP53通路破壞的發生率分別爲52%（英國）、72%（美國）和47%（東亞）。

TP53通路破壞增加基因組不穩定性

研究者認爲，TP53通路的破壞增加了基因組和染色體的不穩定性。在具有克隆性EGFR突變的腫瘤中，TP53通路破壞可能通過促進體細胞拷貝數改變的獲得和傳播，增加細胞多樣性，從而促進耐藥性和混合反應的發生。這一過程在研究小組對EGFR和TP53突變小鼠模型的實驗中得到了驗證。

在實驗室中，研究人員用EGFR抑制劑治療肺癌細胞，其中一些只有單個EGFR突變，一些具有EGFR和TP53雙突變以及基因組倍增。結果發現，在接觸該藥物的五週內，具有雙突變和基因組倍增的細胞更容易增殖成新的耐藥細胞，比例顯著高於只有EGFR突變的細胞。

未來我們該如何應對TP53突變耐藥？

儘管EGFR TKI治療在EGFR突變驅動的肺腺癌中具有臨牀療效，但除了T790M等“守門員”突變外，大多數患者最終會出現耐藥性。根據上述研究發現，TP53功能障礙與基因組倍增共同作用，通過體細胞拷貝數改變和突變，驅動了多樣的耐藥機制，導致混合反應和早期治療失敗。此外，研究還發現，人類和小鼠數據集之間的高度一致性，表明所使用的基因工程小鼠模型是研究人類EGFR驅動肺腺癌中克隆進化的有效模型。

研究主要作者倫敦大學學院的Crispin Hiley博士在發表與《自然通訊》的文章中指出，目前尚無標準來檢測全基因組倍增的存在，但研究人員正致力於開發一種用於臨牀的診斷測試。一旦能夠識別出具有EGFR和TP53突變且腫瘤顯示全基因組倍增的患者，就可以採用更具選擇性的治療方法。包括更密集的隨訪，早期放療或消融以靶向耐藥性腫瘤，或早期使用EGFR抑制劑與其他藥物的組合。最終，需要臨牀醫生理解體細胞拷貝數改變驅動的耐藥機制，纔能有助於開發改善這種高染色體不穩定性患者治療效果的策略。

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參考文獻：

[1]Hobor, S., Al Bakir, M., Hiley, C.T. et al. Mixed responses to targeted therapy driven by chromosomal instability through p53 dysfunction and genome doubling. Nat Commun 15, 4871 (2024). https://doi.org/10.1038/s41467-024-47606-9

本文來源：找藥寶典

責任編輯：Sheep

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