紅斑狼瘡關鍵變異基因找到了！老藥新用、平價更有效

紅斑狼瘡關鍵變異基因找到了！老藥新用、平價更有效。(示意圖/Shutterstock)

全身性紅斑狼瘡診斷不易，平均2年才能確診，病人容易延誤就診。現國衛院跨團隊研究找到關鍵致病因子─「GLK蛋白激酶」基因變異，檢測技術預計最快2年後可在臨牀應用，幫助病患及早診斷治療；研究也發現，老藥新用、鎖定GLK的小分子藥物有望治療多種自體免疫疾病，費用親民，治療更精準有效。

根據健保署重大傷病領證統計，自體免疫疾病排名國人十大傷病第3位，也是門診第三常見的慢性發炎疾病，致病因素是人體內的免疫系統異常活化，攻擊自己身體正常細胞的疾病，例如全身性紅斑狼瘡（SLE）、類風溼關節炎、僵直性脊椎炎等。

以SLE來說，臺中榮民總醫院免疫風溼科主治醫師洪維廷表示，國內SLE病患約2萬多人，女性和男性佔比約9：1，好發於20～40歲女性，病患家族中往往不只1人罹患SLE，若一等親內有人是SLE患者，罹病機率是一般人的10倍左右。

由於SLE有些症狀較輕微、非典型，如發燒、關節痛、皮膚起紅疹等，容易與其他疾病混淆，病人經常在各科就診，從發病到確診平均耗時2年；雖然與10、20年前相比，過去不少病人已發展到不明原因下洗腎、關節變形，現在2年的確診時間看來已縮減許多，但仍足以造成組織器官受損，洪維廷說。

爲了及早找出SLE潛在患者，國衛院免疫醫學中心特聘研究員譚澤華與助研究員莊懷佳、中國醫學大學附設醫院副院長藍忠亮（前臺中榮總副院長）及高醫大前院長顏正賢組成團隊，並與臺中榮總免疫風溼科主治醫師洪維廷、陳一銘共同研究，證實MAP4K3（又名GLK）蛋白激酶變異是SLE關鍵致病因子。這項研究已在今年10月發表於國際知名、風溼病醫學領域研究型期刊《Annals of the Rheumatic Diseases》。

莊懷佳指出，透過分析臨牀檢體和基因改造小鼠研究發現，SLE病患的GLK蛋白激酶基因產生變異時，會導致GLK蛋白激酶過量表現在T淋巴細胞中，進而造成T淋巴細胞大量產生髮炎性細胞激素IL-17 A，接着誘發一連串自體免疫反應，攻擊病人自身器官、組織，引起多重器官發炎反應。

研究團隊以深度次世代基因定序分析431例DNA樣本，包括健康者、SLE病患和病患家屬，發現高達近4成（39.2％）的SLE病患帶有GLK基因變異，包括來自先天的遺傳性基因變異，以及後天隨年紀增加或環境刺激所造成的體細胞性基因變異，這些基因變異都會使GLK的mRNA或蛋白質過度穩定而增量，誘發IL-17 A細胞激素產生，導致自體免疫疾病。

研究團隊發現GLK蛋白激酶的基因變異是全身性紅斑狼瘡的關鍵致病因子。(圖片來源 / 國衛院提供）

●最快2年檢測技術可用於臨牀　及早診斷治療

研究團隊也發現，過去被科學界認定沒有特殊功能的「假基因」MKRN4，實際上是帶有重要功能的泛素酶，它能將過多的GLK降解、減量，減少誘發IL-17 A細胞激素。但是當GLK基因變異，MKRN4就無法正常調控GLK的降解作用，造成GLK在T淋巴細胞中過量表現，誘發IL-17A導致的自體免疫發炎反應。

洪維廷表示，藉由次世代定序的新技術，病患或家屬可及早知道自己是否帶有這樣的基因變異，雖然基因變異不見得一定會發病，但能提醒自己定期檢查回診、留意症狀，及早發現疾病，接受治療。莊懷佳也說，檢測技術已開發完成，年底前會提出專利申請，若順利完成審覈，最快2年後可應用在臨牀上。

此外，GLK蛋白激酶基因變異、過量表現，也被發現很可能是多種自體免疫疾病及癌症復發、轉移的因子之一，例如類風溼性關節炎、僵直性脊椎炎、乾燥症、非小細胞肺腺癌、乳癌、肝癌等，因此，團隊也期待GLK基因變異檢測可以廣泛應用在不同科別的民衆，若能早期發現，就能早期介入治療。

●老藥新用　GLK小分子抑制劑平價更有效

另一個令研究團隊振奮的是，國衛院的跨團隊已開發出可精準鎖定GLK的小分子抑制劑，而且是目前已用在治療黃斑部病變的藥物，團隊發現這個藥物能同時抑制GLK過量表現，預期能用於治療多種自體免疫疾病，甚至癌症。

莊懷佳表示，目前用於治療自體免疫疾病的療法着重於生物製劑，例如IL-17A抗體是抑制過量的IL-17A細胞激素，但這種藥物非常昂貴，1個月費用約20～40萬元，且必須終身用藥，造成健保相當大的負擔，雖然效果好，但只有2～3成的病人使用會有療效。

莊懷佳進一步說明，生物製劑是一種蛋白質藥、抗體藥，好比打開的水龍頭持續流水，造成淹水，於是拿大量沙土蓋住水；而小分子藥的作用機制是直接從源頭將水龍頭關起來，避免水再流出，透過這樣的機制抑制發炎細胞激素，比較有效，也來的更經濟、準確，而且藥價平價。

由於GLK小分子抑制劑是老藥新用，已取得食藥署認證，並完成動物實驗及確認安全性，若有資金，可直接進入二期臨牀試驗，參與試驗的病人即可受惠。