JAHA | 揭開面紗：慢性腎病與主動脈瓣狹窄的遺傳學之謎
【CMT&CHTV 文獻精粹】
導語：慢性腎病（CKD）與主動脈瓣狹窄（AS）之間的聯繫是否具有因果性，始終是學界尚爲解明的難題。本文解讀了一篇最新發表的研究成果，其通過孟德爾隨機化方法，爲我們提供了一種新的視角，深入解析了CKD與AS之間的遺傳學聯繫，爲心血管疾病的預防和治療策略開闢了新的道路。
主動脈瓣狹窄（AS）是心血管疾病中一個致命的亞型，以其高發病率和死亡率成爲了公共健康的重大負擔。。特別是在慢性腎病（CKD）患者中，AS的發病率更高，病情進展也更爲迅速。儘管如此，CKD與AS之間的潛在因果聯繫尚未被充分解明，這一空白限制了對這兩種疾病交互作用深入理解和治療策略的發展。雖然傳統的觀察性研究揭示了腎功能衰退與AS風險之間存在顯著的負相關，但這種聯繫的性質—是因果關係、逆因果關係還是簡單的共發現—仍然模糊不清。
爲了解決上述問題，2024年4月，美國心臟協會（AHA）下屬期刊《Journal of the American Heart Association》發表了一篇題爲《Aortic Stenosis and Renal Function: A Bidirectional Mendelian Randomization Analysis》的研究成果。該研究通過運用創新的雙向孟德爾隨機化方法（一種利用遺傳變異作爲工具變量來評估環境暴露對疾病影響的因果性的統計方法），能夠在一定程度上克服傳統研究中存在的混雜因素和逆向因果問題，爲解讀CKD和AS之間的複雜關係提供了新的科學證據。
研究方法
本研究是一項孟德爾隨機化研究，旨在探索CKD與AS之間的潛在因果關係。研究收集了來自480698名參與者的慢性腎病（CKD）和653867名參與者的主動脈瓣狹窄（AS）的基因組關聯研究（GWAS）的彙總統計數據。此外，還收集了高達1004040名參與者的GWAS彙總統計數據，用於涉及估算腎小球濾過率（eGFR）和血清尿素氮的敏感性分析。主要分析方法爲逆方差加權法，輔以加權中位數、加權模式、MR-Egger和MR-Pleiotropy Residual Sum and Outlier等敏感性分析。
研究結果
1）基因預測的CKD與AS風險的關聯性
本研究的核心結果之一是，基因預測的CKD易感性與AS風險之間並無顯著的因果關係。通過逆方差加權法（IVW）分析，研究者們發現，每單位基因預測的CKD易感性增加，AS風險的比值比（OR）爲0.94（95%CI: 0.85–1.04,P=0.26）。這一結果表明，CKD的遺傳易感性並不增加AS的風險，至少在統計學上沒有顯著性。
2）基因預測的AS與CKD風險的關聯性
另一方面，研究同樣觀察了AS的遺傳易感性是否會導致CKD風險的增加。結果顯示，基因預測的AS易感性每單位增加，CKD風險的OR爲1.04（95% CI: 0.97–1.12,P=0.30）。這同樣沒有達到統計學上的顯著性，表明AS的遺傳易感性並不增加CKD的風險。
3）敏感性分析的一致性
爲了驗證這些發現的穩健性，研究者們進行了多種敏感性分析，包括加權中位數法、加權模式法、MR-Egger迴歸和MR-Pleiotropy Residual Sum and Outlier (MR-PRESSO)分析。這些分析方法基於不同的假設，提供了對潛在水平多效性的評估。所有敏感性分析的結果與主要分析一致，均未發現CKD和AS之間存在顯著的因果關聯。
4）替代腎功能標記物的分析
研究還考慮了腎功能的其他連續變量標記物，包括基於肌酐估算的腎小球濾過率（eGFRcrea）、基於半胱氨酸C估算的腎小球濾過率（eGFRcys）和血清尿素氮（SUN）。在IVW分析中，這些替代標記物與AS風險之間也沒有發現顯著關聯。
5）陽性對照研究的驗證
爲了確保分析方法的有效性，研究者們還進行了陽性對照研究以驗證上述結論。結果顯示，基因預測的低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平每標準差（SD）增加，AS風險的OR爲1.66（95% CI: 1.49–1.85,P=0.0001）。此外，基因預測的AS易感性與心力衰竭風險的增加顯著相關OR爲 1.22（95% CI: 1.14–1.31,P=0.0001）。這些陽性對照的顯著性結果進一步驗證了研究方法的可靠性。
總結
本文利用孟德爾隨機化方法，通過遺傳學手段探討了CKD與AS之間的潛在因果關係，爲心血管疾病的預防和治療提供了新的視角。儘管觀察性研究顯示CKD與AS風險增加有關，但本研究並未發現基因預測的腎功能損害對AS風險有顯著影響，這對於當前研究努力識別治療目標具有重要意義。此外，本研究還探討了CKD和AS之間的反向因果關係，爲理解CKD患者中AS高發病率和加速進展的機制提供了新的線索。
參考來源：
Ciofani JL, Han D, Allahwala UK, et al. Aortic Stenosis and Renal Function: A Bidirectional Mendelian Randomization Analysis[J]. J Am Heart Assoc. 2024;13(9):e034102. doi:10.1161/JAHA.123.034102
編輯：多魚
二審：清揚
三審：碧泉
排版：半夏
封面圖源：Pexels