厲害！浙江大學胰腺癌免疫治療新策略
免疫療法是最有希望的癌症治療策略，已取得可喜的成果，但其在胰腺癌中的臨牀療效主要受複雜的腫瘤免疫抑制微環境的限制。
2022年8月18日，浙江大學樑廷波及新加坡國立大學劉斌共同通訊在Advanced Science發表題爲“Pyroptosis Remodeling Tumor Microenvironment to Enhance Pancreatic Cancer Immunotherapy Driven by Membrane Anchoring Photosensitizer”的研究論文，該研究報告了作爲免疫原性細胞死亡(ICD)的一種高度炎症形式，細胞焦亡爲減輕免疫抑制和促進實體瘤中的全身免疫反應提供了很好的機會。在此，應用具有聚集誘導發射(AIE)特性的膜靶向光敏劑TBD-3C通過光動力療法(PDT)觸發細胞焦亡引起的癌症免疫治療。
結果表明，TBD-3C誘導的細胞焦亡可刺激巨噬細胞的M1極化，導致樹突狀細胞(DC)成熟，並激活CD8+細胞毒性T淋巴細胞(CTL)。焦亡引起的免疫反應可以將免疫抑制的“冷”腫瘤微環境（TME）轉化爲免疫原性“熱”TME，這不僅可以抑制原發性胰腺癌的生長，還可以攻擊遠處的腫瘤。該工作爲細胞焦亡引起的光控抗腫瘤免疫和實體瘤免疫治療建立了一個具有高生物相容性的平臺。
胰腺癌是癌症死亡的主要原因之一，其五年生存率最高爲10%。儘管在診斷、手術和藥物治療方面取得了進展，但胰腺癌的預後極差且致死率很高。胰腺癌治療的特殊挑戰在於它對常規放射療法、化學療法和其他局部區域療法具有天然抗性。目前，各種臨牀試驗都在努力驗證胰腺癌免疫治療方法的有效性，包括過繼性T細胞療法(ACT)、免疫檢查點抑制劑(ICIs)和癌症疫苗。 ACT作爲一種個體化治療，依賴於離體修飾患者的高活性腫瘤特異性淋巴細胞，隨後回輸給自體宿主。儘管ACT具有誘導抗腫瘤免疫反應的巨大潛力，但由於技術規模擴大和標準化的挑戰，ACT的廣泛應用將受到阻礙。
ICI通過抑制程序性細胞死亡蛋白-1(PD-1)、程序性細胞死亡蛋白配體-1(PD-L1)和細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4(CTLA-4）。然而，ICI的使用受到顯着限制，因爲只有約三分之一的癌症患者對ICI藥物表現出積極反應。同時，幾種基於疫苗的策略也已應用於胰腺癌，包括脫氧核糖核酸(DNA)、肽和全細胞疫苗，它們通過將腫瘤抗原呈遞給宿主免疫系統來激活抗腫瘤免疫反應。然而，疫苗製造的挑戰和免疫反應識別的侷限性嚴重阻礙了癌症疫苗的發展。此外，胰腺癌的複雜TME由大量血管、成纖維細胞、胰腺星狀細胞和免疫細胞組成，是有效免疫治療的最重要障礙。因此，對於更有效的胰腺癌免疫治療，非常需要一種替代策略。
與通常被認爲是免疫耐受性過程的細胞凋亡不同，細胞焦亡是一種高度炎症性程序性細胞死亡（PCD），爲減輕免疫抑制和促進對實體瘤的全身免疫反應提供了很好的機會。激活炎性半胱天冬酶裂解gasdermin-D(GSDMD)是焦亡的重要事件，它會釋放gasdermin-D N末端結構域(N-GSDMD)轉移並進一步在細胞膜上鑽孔以誘導細胞腫脹、膜破裂和細胞內容物的免疫刺激釋放。焦亡最終觸發ICD，並進一步將免疫抑制性“冷”TME轉化爲具有大量腫瘤浸潤淋巴細胞的免疫原性“熱”TME。
此外，焦亡細胞不僅可以通過釋放包括細胞因子和促炎因子在內的細胞內容物發揮腫瘤相關抗原（TAA）的作用，還可以以危險相關分子模式（DAMPs）的形式發出危險信號，充當抗原呈遞細胞(APC)的募集和成熟所必需的免疫佐劑，從而導致更強的免疫激活。在最近的研究中，地西他濱（DAC）、氧化鐵、基因半花青（CyNH2）、和葡萄糖氧化酶等化療藥物被證明可有效誘導癌細胞焦亡和引發抗腫瘤。免疫療法，由於嚴重的副作用和耐藥性，化療藥物的臨牀應用受到限制。因此，開發一種更無創和更有效的策略來觸發胰腺癌免疫治療的細胞焦亡至關重要。
與其他治療策略如ACT或ICI僅對特定部分患者有反應不同，PDT具有更高的患者反應率，並且更加靈活、可控和高效。在過去的十年中，PDT越來越多地被全球監管機構研究和批准，批准的適應症包括皮膚病變和實體瘤。 PDT可誘導細胞凋亡、自噬、壞死和ICD，這與光敏劑的種類、光劑量、劑量率等多種因素有關。
在之前的研究中，研究者設計了一種具有AIE功能的新型膜靶向光敏劑TBD-3C，它可以通過PDT激活癌細胞焦亡，具有無創性和輕微副作用。然而，很少報道通過PDT引起的細胞焦亡引起的癌症免疫療法。在此，研究者評估了TBD-3C誘導的細胞焦亡過程是否可以在體外和體內逆轉抑制性腫瘤微環境並引起胰腺癌的免疫治療效果。研究表明，單一有效的光誘導細胞焦亡可以激活抗腫瘤免疫並促進腫瘤微環境中的級聯放大效應。這種策略即使對於原位異種移植腫瘤也可以顯着抑制胰腺癌的生長，而無需在同一模型中進行額外治療，併爲實體瘤的細胞焦亡引起的免疫治療奠定了基礎。
光動力細胞焦亡誘導的抗腫瘤免疫治療示意圖（圖源自ADVANCED SCIENCE ）
總之，研究者報告了一種通過膜靶向AIE光敏劑(TBD-3C)通過細胞焦亡進行免疫治療的策略，該策略證明了對胰腺癌的出色抗腫瘤效率。TBD-3C顯示出高腫瘤細胞膜標記效率和精確的光控細胞焦亡激活能力，從而導致TME重塑，具有強烈的APC成熟和T淋巴細胞浸潤，以及在皮下和原位異種移植模型中高效抑制腫瘤生長。該研究爲具有高生物相容性的細胞焦亡引起的光控抗腫瘤免疫提供了基礎平臺，爲腫瘤免疫治療打開了一扇窗。
參考消息：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202202914