美國一漸凍症新藥未通過3期臨牀試驗，上市兩年或面臨撤回

·要證明一款藥物的療效和安全性是一個漫長的過程，要花費數年甚至數十年的時間來觀察和驗證。對於時刻有生命危險且無藥可尋的罕見病患者來說，太過漫長。很多國家於是推出罕見病藥相關政策，放寬臨牀試驗方面的限制，這可能會導致藥效存疑的藥物進入市場。

2024年3月8日，美國製藥公司Amylyx（AMLX.US）宣佈其開發的用於治療肌萎縮側索硬化症（Amyotrophic Lateral Sclerosis，ALS，俗稱“漸凍症”）的藥物Relyvrio在一項全球性的3期臨牀試驗中未達到預期的治療效果。這意味着這一已經上市兩年的藥物可能面臨下架。

ALS是一種罕見的神經退行性疾病，每一萬個人中只有6-9人罹患此病，著名天體物理學家霍金、京東前副總裁蔡磊都是ALS患者。在罹患該病之後，大腦、腦幹和脊髓中的運動神經元細胞會受到損害，使得肌肉逐漸無力乃至癱瘓，導致說話、吞嚥、呼吸等功能減退，最終因爲感染或呼吸衰竭而死亡。

Relyviro曾被認爲能夠改善細胞內線粒體和內質網的健康狀態，從而延緩神經細胞的死亡。據悉，該藥物的研發代號爲AMX0035，是兩種藥物苯丁酸鈉（Sodium Phenylbutrate）和牛磺酸二醇（Taurursodiol）的複方製劑。

在僅有2期臨牀試驗結果的情況下，2022年6月，AMX0035獲加拿大衛生部有條件批准上市，商品名爲Albrioza。同年9月，該藥物作爲罕見病“孤兒藥”被美國食品藥品監督管理局（FDA）特批上市，商品名爲Relyvrio。

Amylyx公司的官方聲明中顯示，本次名爲“PHOENIX”的大型試驗共招募了664名患有ALS的成年人，參與者被按照3:2的比例隨機分配Relyvrio或安慰劑。在48周時，這兩組患者在漸凍症身體評分量表ALSFRS-R中的得分並沒有顯著區別。

“我們對PHOENIX的結果感到驚訝和失望。目前我們的主要任務是與ALS患者和醫生分享信息，這是我們承諾的一部分。在接下來的八週內，我們的團隊將繼續與監管機構和ALS社區接觸，討論來自PHOENIX的結果。”Amylyx公司的聯合CEO賈斯汀·克利（Justin Klee）與約書亞·科恩（Joshua Cohen）在官方聲明中表示。

該聲明指出，Amylyx公司還將繼續爲患者提供Relyvrio和Albrioza，但相關推廣活動將會停止，且後續可能將該藥從市場上撤回。Amylyx公司也在另外的臨牀試驗中繼續探索AMX0035對其它罕見適應症的療效，包括Wolfram綜合徵（WS）以及進行性核上性麻痹（PSP）。

據悉，使用Relyvrio的費用高達每年16.3萬美元（約合117萬元人民幣）。在2023年，該藥物爲Amylyx帶來了3.81億美元（約合27億元人民幣）的銷售額和4900萬美元（約合3.5億元人民幣）的利潤。

“冰桶挑戰”助產新藥，備受爭議仍獲批

新藥研發週期長、投入大，而罕見病藥物更是因爲市場有限而少有企業問津。目前獲得美國FDA批准的ALS藥物僅有四款，包括1995年獲批的利魯唑（商品名Rilutek、Exservan、Tiglutik）、2017年的依達拉奉（商品名Radicava）、2022年的Relyviro，以及2023年剛剛獲批的Tofersen。

根據相關報道，在Relyviro之前的兩款藥物，利魯唑和依達拉奉僅能少量延緩ALS的進展。作爲史上第三款獲批的漸凍症治療藥物，Relyviro曾被寄予厚望，其上市受到美國全國性非營利組織ALS協會（The ALS Association）的大力支持。

Relyviro的誕生部分受益於一場成功的公益營銷。2014年，呼籲關注漸凍症的“冰桶挑戰”在社交網絡中流行起來，挑戰者們拍攝自己淋冰水的視頻，並點名他人接受挑戰，或是捐錢給漸凍症病人和機構。

隨着微軟公司創始人比爾·蓋茨（Bill Gates）等名人的相繼參與，漸凍症不僅獲得公衆知名度，相關機構也獲得大量捐助。美國ALS通過該活動籌集到超過1.15億美元的資金，並將其中的220萬美元於2016年陸續交付給AMX0035的研發公司Amylyx，以及負責臨牀試驗的相關機構，以促進該藥上市。

在ALS協會等機構的支持下，Amylyx公司爲AMX0035成功開展了名爲“CENTAUR”的多中心2期臨牀試驗。根據Amylyx的官方資料，該試驗共有137名患者參與，包括爲期6個月的隨機對照階段和之後的長期隨訪階段。

在該試驗中，安慰劑組患者平均每個月ALSFRS-R量表分數（分數越低，漸凍症越嚴重）下降1.66分，而用藥組下降1.24分。雖然該藥在統計學意義上顯示出一定療效，然而出於對樣本數量和研究方法的質疑，美國FDA的專家組對是否批准其上市產生分歧。

出於對新藥的渴望，美國ALS協會在這一過程中對FDA進行大力遊說，使後者在壓力下做出讓步，放寬了對療效和試驗標準的要求，讓Relyviro成功上市銷售。從2020年9月開始，ALS協會向FDA遞交了50000個請願簽名，並數次組織患者與FDA官員對話。

“我們感謝上百萬個（冰桶挑戰的）參與者和捐助者，使我們能夠對AMX0035這樣具有潛力的藥物進行投資，得以立竿見影地幫助ALS患者。”在AMX0035上市後，美國ALS協會CEO卡拉尼特·巴拉斯（Calaneet Balas）在一份官方聲明中說：“AMX0035的獲批是整個ALS社區的勝利。”

罕見病藥困境：患者意願、療效和市場的悖論

Relyviro在3期臨牀試驗中的失敗讓很多患者的希望破滅，然而對整個ALS羣體來說，他們能做的仍然是抓住每一次機會，盼望和推動新的藥物出現。對於罕見病來說，“有沒有藥”是最關鍵的問題。

3月8日，美國ALS協會就此事發布聲明，其沒有表態Relyvrio是否應該撤回，但讚揚了Amylyx的工作以及FDA在批准藥物時的冒險精神。該組織指出，目前有50多種潛在的ALS治療方法正在臨牀開發中，患者應當抱有希望。

“我們比以往任何時候都更加致力於確保安全有效的療法儘快獲得相關部門批准，並提供給ALS患者。”該協會在聲明中表示。

從科學角度來說，要證明一款藥物的療效和安全性是一個漫長的過程，要花費數年甚至數十年的時間來觀察和驗證。然而對於時刻有生命危險且無藥可尋的罕見病患者來說，這太過漫長。很多國家於是推出罕見病藥的相關政策，放寬臨牀試驗方面的限制，這可能會導致藥效存疑的藥物進入市場。

對於罕見病患者的迫切需求與藥品療效的科學驗證之間可能存在的矛盾，醫療界存在不同的看法。

“FDA應該更多聽取專家的意見，有很多很好的統計數據分析表明這種藥（Relyvrio）不應該上市。”美國約翰霍普金斯大學公共衛生學院（Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health）教授、前FDA專家委員會成員卡萊布·亞歷山大（Caleb Alexander）在接受媒體採訪時表示。

美國公共利益醫療中心（the Center for Medicine in the Public Interest）主席皮特·皮茲（Peter Pitts）則表示：“我不認爲FDA應該因爲這個事件而變得更謹慎。”他認爲應當讓藥品儘快進入市場，然後通過其在市場上的數據繼續進行論證。

罕見病藥的另一個困境在於市場。一方面，由於市場太小，爲了保證盈利，罕見病藥的定價往往很高，這又限制了藥品的銷售，最終影響醫藥公司開發罕見病藥的意願。另一方面，一些國家如美國對罕見病藥的研發有很好的政策和社會支持，導致開發罕見病藥反而能因爲試驗成本小、週期短、獲批率高而快速上市獲利，但其高昂售價和存疑的療效可能對患者利益造成損害。此次事件中的Relyviro屬於後者。

1983年和2002年美國相繼出臺《孤兒藥法案》（Orphan Drug Act）和《罕見病法案》（Rare Diseases Act），爲企業提供臨牀研究階段的稅收抵免、免除新藥上市的約230萬美元的申請費用，並提供早期的研發資助和與FDA的溝通渠道，並批准上市後藥品享有7年市場獨佔權。

根據商業數據提供商湯森路透（Thomson Reuters）於2012年發佈的一份報告，美國罕見病藥年複合增長率達到25.8%，2012年的銷售金額達到6.37億美元，與非罕見病藥的6.38億美元相當。

中國醫藥創新促進會（PhiRDA）在2022年的一份報告中指出，隨着醫保談判、帶量採購等醫保控費政策的壓力不斷增大，創新藥企紛紛通過加速出海來化解，向美國FDA爭取罕見病藥資格認定也成爲熱門。據悉，從2014年到2020年，中國藥企共拿下66個美國FDA罕見病藥資格認定，其中，2020年一年就拿下37個。

對於此次Relyviro事件，尚未有機構提出任何對購買該藥的消費者的補償辦法。“我們感謝ALS社區以及試驗參與者、研究者和研究地點團隊的奉獻。通過從PHOENIX中收集到的664名參與者的數據，我們確信將會有重要的經驗教訓，將有助於指導未來的ALS研究。”Amylyx公司在聲明的最後說道。