Nat Rev Mol Cell Bio | 李丕龍/Benjamin R. Sabari團隊合作撰寫轉錄凝聚體的特邀綜述

mRNA的選擇性轉錄是一個十分重要的的生物學過程，一旦出現調控失常將會導致很嚴重的疾病。傳統的轉錄調控模型關注這些轉錄相關蛋白如何在幾十納米的尺度上形成大分子複合體進而調控轉錄。最新的研究發現這些大分子複合體（包括轉錄因子、輔助因子、Pol II 及其相關的數十種蛋白）進一步通過蛋白質、DNA和RNA之間的動態多價相互作用來驅動“液-液相分離”最終形成100-1000納米尺度的“轉錄凝聚體”。

2024年11月8日，清華大學李丕龍和德克薩斯大學西南醫學中心Benjamin R. Sabari團隊聯合在Nature Reviews Molecular Cell Biology雜誌上發表題爲“Transcription regulation by biomolecular condensates”的特邀綜述文章。在本綜述中，他們詳細討論了凝聚體介導的轉錄調控的機制及與人類疾病的關係。

經過數十年的生化、結構和遺傳學研究，科學家們揭示了參與轉錄調控的關鍵蛋白質和核酸。通過成像技術的研究發現，這些大分子複雜體進一步組織成更大的區域，形成所謂的轉錄凝聚體。

圖1不同尺度的分子組裝模式

文章詳細討論了轉錄凝聚體的形成機制及其在轉錄調控中的作用。轉錄凝聚體的形成依賴於蛋白質、DNA和RNA之間的動態多價相互作用。研究表明，轉錄因子通過與DNA的結合、與其他轉錄相關因子的相互作用，形成多價模板，從而促進凝聚體的形成。這種凝聚體的形成不僅依賴於結構化的相互作用，還依賴於動態的多價相互作用，這爲轉錄調控提供了獨特的機會。

文章進一步探討了轉錄凝聚體如何調節基因激活。基因激活的過程需要數百種不同的分子在多個階段共同作用。轉錄凝聚體通過選擇性地將調控機械集中在特定基因上，促進或抑制轉錄過程。研究表明，轉錄凝聚體能夠在細胞內形成局部環境，排除負調節因子並引入正調節因子，從而提高基因激活的效率。在發育過程中，轉錄凝聚體的作用尤爲重要。文章指出，轉錄凝聚體通過調節轉錄閾值來影響細胞命運決定。例如，心肌細胞特異性轉錄共激活因子myocardin在細胞分化過程中形成凝聚體，這些凝聚體在特定濃度下能夠激活其自身基因及細胞特異性基因程序。此外，文章還提到了細胞內存在一些具有雙重功能的轉錄因子，它們在細胞核中形成凝聚體，進而選擇性地隔離核心轉錄單元，因此能夠保持與發育相關的基因在較低水平上的表達，這些基因通常會被高度激活。同時，這些凝聚體促進了原本表達水平較低的幹細胞維護相關基因的表達。（詳情請看2024年4月17日BioArt推送：“”）。

此外，文章討論了轉錄凝聚體在應對環境刺激中的作用。細胞通過形成轉錄凝聚體來快速響應環境變化，例如熱應激和滲透應激。最後，文章探討了轉錄凝聚體在疾病中的作用。許多疾病的發生與轉錄凝聚體的失調密切相關，文章提出了四種主要的失調機制：新的相互作用網絡的獲得、相互作用網絡的破壞、蛋白質核濃度的變化以及信號傳導的干擾。這些機制可能導致轉錄調控的紊亂，從而引發癌症、發育障礙和神經退行性疾病。

圖2 轉錄凝聚體失調與疾病的關係

儘管過去十年科學界對轉錄凝聚體的研究已經取得了一定進展，但仍有大量未解之謎和挑戰亟待解決，例如動態多價相互作用的特異性規則、轉錄凝聚體與增強子-啓動子特異性的關係，以及針對異常轉錄凝聚體的治療策略。未來的研究將進一步揭示細胞如何利用相分離原理來調控轉錄，併爲相關疾病的治療提供新的思路。

總結而言，轉錄凝聚體在轉錄調控中扮演着重要角色，通過動態選擇性分隔和組織轉錄相關蛋白，爲基因表達提供了新的調節機會。

清華大學生命學院裴高峰博士和德克薩斯大學西南醫學中心博士生Heankel Lyons爲文章的共同第一作者。清華大學李丕龍教授和德克薩斯大學西南醫學中心Benjamin R. Sabari教授爲文章的共同通訊作者。

https://www.nature.com/articles/s41580-024-00789-x

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