乳腺癌內分泌治療——緣起

凡是過在，皆爲序章，——莎士比亞

1895年6月15日,蘇格蘭格拉斯哥癌症醫院的比特森博士應用卵巢輸卵管切除治療一例年輕複發性乳腺癌患者取得成功。次年他在柳葉刀雜誌報告了三例不能手術乳腺癌採用卵巢切除治療結果,三例中兩例有效。

1896年啓幕的這場乳腺癌內分泌治療序章,戲劇性的彩排準備了20年。1876年,初上職場的比特森在蘇格蘭牧場瞭解到,蘇格蘭和澳大利亞的農民在母牛產犢後摘除其卵巢,可增加產奶時間。這一現象引起了他極大的興趣,因爲它表明了:“一個器官控制着另一個獨立器官的分泌”,這一想法使他着迷。

其後來對哺乳過程與癌症的組織學變化進行比較,發現在某種程度上,兩者乳腺內的變化幾乎是相同的。摘除哺乳兔子的卵巢,妊娠期乳腺細胞的增殖會發展爲脂肪變性。由此引發他的思考:乳腺癌是否是由於某些卵巢的刺激,如卵巢週期中的某些缺陷步驟引起的? 如果摘除卵巢,細胞增殖是否會停止？是否會產生哺乳期發生的脂肪變性?

1895年手術的成功似乎證實了其初期的假設。而隨着卵巢切除治療乳腺癌的開展,至1900年,卵巢切除治療乳腺癌的總有效率35%。人們很難預測哪些患者從中獲益。這成爲困擾比特森的第二個問題:“爲什麼一些乳腺癌在卵巢切除後萎縮,而另一些卻全然沒有反應。”

同樣是1896年,維也納埃米爾·諾爾(EmilKnauer)醫師,手術摘除大鼠卵巢,觀察到子宮萎縮,而將卵巢碎片重新植入同一只兔子的不同部位,可以預防子宮萎縮,證實了卵巢內分泌假設。使用卵巢提取物治療更年期症狀流行於19世紀末到20世紀初,而改用非卵巢組織,則治療無效。1929年美國多伊西和德國布坦南特分別定位、純化雌激素,從而解答了比特森的第一個問題,卵巢通過分泌雌激素,進而影響乳房的變化。1932年法國拉卡薩涅注射雌激素在雄性小鼠中誘發了乳腺癌,第一次表明激素和癌症發展之間可能存在相關性,而注射孕酮會加速二甲基苯蒽誘發癌症的出現,並加快2生長速度。通過卵巢切除術,可導致雌二醇和孕酮誘發乳腺癌的消退。

20世紀50年代中期,人們注意到不管是甾體還是非甾體雌激素,都能刺激女性生殖系統的生長、成熟和功能。“核受體之父”詹森利用17-氚標記雌二醇,發現激素敏感組織的一種特定成分在不改變化學成分的情況下吸收並保留雌二醇。推測雌激素是通過子宮和陰道中表達的特定受體蛋白相互作用來促進生長。由此誕生了雌激素受體理論。

1971年詹森利用雌激素受體特異性單抗,量化組織中雌激素受體的數量。1978年實現了乳腺癌雌激素受體測定,顯示腫瘤組織中存在雌激素受體,乳腺癌分爲激素受體陽性與陰性兩個亞型,切除卵巢僅對激素受體陽性癌有治療作用,而陰性則無效。由此,持續70餘年的比特森之問(Beatson’Puzzle)落下帷幕。乳腺癌內分泌治療開啓新時代。

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