【深度】追問創新藥：寒冬是如何到來的？

2024年伊始，在國內biotech（生物科技公司）熱火朝天License Out（對外授權交易）的同時，另一份名單也開始悄然生成。包括博際生物、聯拓生物、天境生物、亙喜生物等知名創新藥公司開始走上了另一條路。

其中，博際生物申請破產，聯拓生物宣佈關閉，天境生物剝離了在國內的資產，亙喜生物則被跨國藥企（MNC）阿斯利康收購。

實際上，這些即將消失或是賣身的公司均成立於2017年及以後。雖然年輕，但它們也都已經歷了中國創新藥的第一個春天和冬天。它們各有特點，又各自在這個時代留下了自己的痕跡。

而經歷了藥審改革、二級市場開閘、醫保控費、資本寒冬等種種行業變數後，中國的創新藥企們或將意識到，融資、上市、獲批、出海都不是biotech的終局。一家成功的創新藥公司是科學和商業的結合體，他們同時向患者與資本市場販賣着希望，但真正收穫了希望的，仍是少數人。

那麼，在兩年前還風光無限的創新藥，是如何走到今天的？

另類的告別

首先震動行業的是博際生物。今年1月8日，浙江省杭州市餘杭區人民法院受理了博際生物的破產清算一案，這也是國內首例公開破產清算的biotech。在此之前，公司聯合創始人、CEO張海洲已轉任美迪西臨牀前研究事業部總裁。

雖然在不到一年前，2023年3月的博際生物還與默沙東達成合作和供藥協議，探索核心產品和新任“藥王”K藥聯用。不過，這都沒能力挽狂瀾。

相比之下，聯拓關閉和天境“出走”更有跡可循。今年2月，聯拓宣佈開始關閉業務，出售管線資產，並從納斯達克退市。但實際當2023年10月公司將進展最快的Mavacamten出售給百時美施貴寶（BMS）後，就已經啓動了業務發展全面戰略評估。12月，公司拒絕了Concentra的收購，同時，CEO、CFO雙雙離職。

天境生物的起起落落則都圍繞靶向CD47的來佐利單抗（lemzoparlimab）。CD47有“下一個PD-1”之稱，自Forty Seven公司在一定程度上克服了安全性問題後，這一靶點被一衆MNC和biotech跟進，天境也是其中之一。

2020年，天境將來佐利單抗的海外權益授權給艾伯維，交易最高價達到29億美元，成爲當時國內biotech公佈的最大對外授權合作之一。但兩年不到，頭部公司在CD47上頻頻折戟，艾伯維也停下了開發來佐利單抗的腳步。直到2023年9月，艾伯維將該產品退回。

除了早先已露出頹勢外，聯拓和天境的另一個共同點是都含着金鑰匙出身。

2020年成立的聯拓生物由美國老牌生物醫藥投資機構Perceptive Advisors孵化，創立之初就決定做的是license in（許可引進）中國市場的生意。

成立當日，聯拓即從MyoKardia引進了前文的Mavacamten、從BridgeBio Pharma引進了兩款腫瘤藥。MyoKardia和BridgeBio Pharma也是Perceptive Advisors參投的公司。換句話說，爲在中國這個全球第二大醫藥市場分得一杯羹，Perceptive Advisors可謂既出錢又出力。

天境生物則由康橋資本孵化，公司由三境生物和天視珍在2017年3月合併而來。前者是前GSK中國研發中心負責人臧敬五創辦的公司，後者則由康橋資本、天士力和韓國上市公司Genexine共同創立。一年後，天境生物拿下2.2億美元的C輪融資，創下中國創新藥企C輪融資之最，並於2020年在納斯達克上市。

在2021年拋出“A+H+N”的IPO計劃之前，天境生物已經募集了來自中國及全球的醫療健康和生物技術資本超5億美元，摺合成人民幣約32.3億元。

從當下往回看，無論是破產、關閉，還是撤出國內，這或都非這些biotech創辦時的本意。四者中唯一的例外是被阿斯利康收購的亙喜生物。這家聚焦CAR-T療法的公司是曹衛的第二段創業經歷。在此之前，曹衛還創立了同樣做CAR-T的西比曼生物，後又擔任通和毓承的投資合夥人。

離開西比曼時，曹衛感慨CAR-T尚不成熟，融資困難，想學做投資。而離開通和毓承時，全球剛有兩款CAR-T成功獲批。2017年，曹衛又回到產業界，創立亙喜生物。4年後，亙喜的上市地仍選在了納斯達克。曹衛稱，這有利於未來與美國研究所和企業合作、license in或者併購。

從某種形式上講，曹衛達成了這一目標。

最初的夢想

毫無疑問，創立一家biotech從事新藥研發就像一場馬拉松。站在一個個路口觀察，可以得到誰領跑、誰落後、誰出局的結論，但要搞清各位選手如何至此，則需要將目光移向賽程前端、槍響之時，甚至起跑之前。有些人可能是倒在終點線前，有些人甚至不曾看見過終點。

國內biotech的歷史比現在業內所稱的“創新藥元年”更早，但當時的玩家屈指可數。

2000年，香港首富李嘉誠家族旗下的和黃醫藥成立，其最初想以中藥新藥切入。一年後，李嘉誠邀請杜瑩加入，後者曾在輝瑞全球戰略收購部任職。此後，和黃定下了腫瘤及免疫的研發方向。

同時起步的還有一批留美歸國的科學家，如丁列明、王印祥、張曉東、魯先平。前三人共同創立了貝達藥業，主攻肺癌靶向藥EGFR-TKI；後者創辦了微芯生物，核心產品爲西達本胺，是全球首個亞型選擇性組蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制劑。

彼時，海外靶向藥發展迅速，但國內還是仿製藥的天下，抗生素、保健、營養類藥物熱銷，投入極大的國產創新藥卻得不到資本的垂青，缺錢成爲biotech最大的難題。

康弘藥業的1類新藥康柏西普2005年立項，公司創始人柯尊洪曾介紹，每年就靠中成藥、化學藥的銷售，勒緊褲腰帶，把當年利潤的絕大部分都砸進了康柏西普的項目裡。而與康柏西普的研發繞不開的還有兩個日後在中國創新藥界大名鼎鼎的人物，信達生物創始人俞德超與榮昌生物創始人房健民。他們各自與柯尊洪的恩怨情仇則是另一段故事，但在現在看，康弘藥業顯然是因小失大了。

2006年，微芯生物將處於臨牀前階段的西達本胺海外權益授予了美國滬亞公司，以此獲得2800萬美元的專利授權費用，繼續後續研發。

這是中國創新藥公司的首筆license out，但也是微芯的無奈之舉。魯先平事後評價，臨牀前階段項目的價值很低，做這筆交易有遺憾，但不後悔，因爲這筆錢讓公司活到了2007年底。

不過，先行者的成績還是讓人看到了國產新藥的價值和希望。2011年，曾因爲找不到錢做3期臨牀的埃克替尼在國內獲批，成爲貝達藥業的首款創新藥，也是首款國產小分子靶向藥。

而支持其3期臨牀的國家新藥創制重大專項在2008年設立。同一時間，全球金融危機來臨，外資藥企縮減投入，海歸們帶着研發經歷回國。這都讓大批人才涌入了創新藥領域。

2010年，47歲的王曉東辭去在美國的所有職務後回國，一年後與“中國通”歐雷強（John V.Oyler）創辦了日後的“創新藥一哥”百濟神州。後者早年供職於麥肯錫，又剛剛把自己創立於北京的CRO（醫藥合同外包）公司保諾科技（Bio-Duro）賣給了PPD，是一位醫藥領域成功的連續創業者。

同在2011年，俞德超從康弘藥業出走，創立信達生物；日後主導首個國產PD-1立項、研發的陳博也回到國內，與張卓兵、馮輝、姚盛、武海等人創立君實生物，也做起了PD-1，這也成爲了中國創新藥熱潮第一個十年裡最被關注、也是最爲集中的研發選擇。

與十年前不同，中國市場吸引到的已不只是科學家，還有各路資本。信達生物成立2個月，團隊成員不到20人，就拿到了富達500萬美元的A輪融資。大半年後，其B輪融資再拿下禮來亞洲基金領投的3000萬美元。到2016年，公司D輪融資獲得2.6億美元，在國內生物醫藥領域非IPO融資中創下記錄。

百濟則生來就帶有國際化的基因，從融資到研發都與全球市場緊密相連。2016年，其在美股納斯達克上市，募資1.47億美元。此前，公司AB兩輪融資也獲得了1.7億美元。而君實後來的老闆、金融背景出身的熊俊同樣善於資本運作，公司2015年掛牌新三板，2018年成爲首家“新三板+H”生物科技公司，這期間多次定增，合計募資額超18億元。

此時，對於這些手上不差錢的biotech來說，廣闊的國內市場是一個足夠大的蛋糕，能分食其中之一也十分可觀，前提就是能把藥做出來、能獲批、能上市。因而這批率先出發的biotech大多采取fast follow（快速跟隨）的策略。如百濟最初選擇的靶點BTK、PD-1、PARP，都已在臨牀上有過概念驗證、顯示出了優異的療效。

對比中美biotech發展史，美國上世紀八九十年代的第一波biotech黃金十年離不開Hatch-Waxman法案等政策推助。而當國內biotech摸着石頭過河石時，政策這最後一塊拼圖也從2015年起開始逐步補齊。

其中，最重要的是2015年起的藥審改革，以及2018年港股18A、2019年科創板規則實施。前者最大的作用加快了新藥的審評速度，後者則給一級市場打開了退出通道，提振了資本投創新藥的信心。

從標杆到標杆

順政策之勢，產業和資本也找到了自己的加速方式。如果說，做已經過驗證的me-too（同類仿創）藥是照葫蘆畫瓢，但還得從第一筆畫起，而更快的方式便是，把別人已經畫到一半的作品拿過來自己畫完。license in模式起家的公司就此誕生。

2014年，杜瑩離開和黃，創立再鼎醫藥，再鼎的寓意是第二次問鼎，BD起家的杜瑩迅速從Tesaro、GSK、賽諾菲等一衆海外藥企引進了數十款新藥，迅速搭起了腫瘤、感染、自免三個領域。而背後的財力來自於啓明創投、紅杉資本等金主。成立三年後，再鼎在納斯達克上市，首日股價漲幅超過55%。

既然買來的畫作也可以引人下注，那是否意味着，有沒有自己的畫師已經不重要了？

杜瑩顯然是國內創新藥企做license in的代表者，但把這種模式發揮到極限的公司叫雲頂新耀，或者說，是雲頂新耀背後的康橋資本（CBC）。

在再鼎上市的同年，同樣走license in模式的雲頂新耀成立。它和天境一樣由康橋資本一手主導，在很長時間裡，雙方的辦公室都在同一層樓。而云頂新耀董事會主席便是康橋資本CEO傅唯，COO張曉帆也曾就職於CBC集團，CEO薄科瑞（Kerry Blanchard）2020年加入，此前是禮來中國外部創新高級副總裁，加入雲頂前在信達任首席科學家。

與天境的CD47是自研產品不同，雲頂新耀最引人矚目的管線是2019年從Immunomedics引進的戈沙妥珠單抗，其後來成爲全球首個Trop2 ADC，Immunomedics也在2020年被吉利德以210億美元收購。

資方出錢找來海歸科學家、再收購海外產品權益，填充管線後，三年左右便可把公司推向IPO。藉助着政策紅利與資本熱度，“雲頂模式”把這種資本玩法推向了頂端，把自己變成了標杆。

在當時，熱浪不止集中在明星公司。醫藥魔方的數據顯示，中國創新藥領域一級市場融資額從2017年的146億元躍升至2018年306億元、2019年344億元，再至2020年的869億元、2021年的877億元。同一時期，二級市場融資額則分別爲19億元、215億元、235億元、888億元，700億元。

而拉開各家的管線，PD-1、TNF-α、羅氏的老三駕馬車（曲妥珠、貝伐珠、利妥昔）成爲不少公司的標配。不是沒有人擔心過賽道擁擠，但熱浪之下，多數人的目光集中在明天如何，少有人考慮明年如何。

最重要的事

但“明年”來得總比人們想象得更快。

造星機器隆隆運轉、上市銅鑼接連敲響時，君實、信達、百濟也在PD-1這個難得一遇的大品種上先後上岸，建工廠、擴產能、招銷售團隊，從biotech進化成biopharma似乎成了水到渠成的事情，也成爲後來者心中的藍圖。

每個人都想做成一家研產銷全自主的成熟藥企，沒有人願意把自己的產品委託給別人生產、別人銷售，創始人們的執念就好像中國人都想買房，不願租房一樣。

但實際上，商業化生產、銷售這一過程本身就不容易。美國福泰製藥的創始人喬舒亞·博格這樣評價新藥上市後的市場營銷：銷售一款突破性藥物，可以說是一家創新公司承擔起將正確的藥物送到正確患者手中的重任。

但隨後，國內以me-too爲主的新藥開始面臨同質化競爭的廝殺和“以價換量”的醫保談判。以百濟的替雷利珠單抗爲例，其2020年談判新增兩項適應證降價80%，2021年新增三項適應證降價33%，2022年新增五項適應證再降價5%。

夢想中的大蛋糕在肉眼可見的速度縮小。

有業內人士曾稱，PD-1公司們不是和醫保局談，而是和對手談。短短兩年時間，曾寫在研報中的千億級國內市場縮水三分之二，只剩下兩三百億。君實生物的商業化負責人還一度成了業內“最燙手的職位”，三年三換，最後一任錢巍的履職時間甚至不足5個月。

當國內市場的天花板壓低時，出海成了不得不的選擇。創新藥領域的萬里晴空上也開始聚集起兩朵烏雲，一朵問：“下一個PD-1一樣的大品種在哪？”另一朵則問:“你們這些習慣了輸血的biotech們幾時能自己造血、盈利？”

資本向來善於錦上添花，而很少雪中送炭，蔚來李斌曾經體會過的東西，創新藥公司的老闆們也即將體會。從2021年下半年起，二級市場新股頻頻破發，一級市場也不再敢往後輪次的項目下手。2022年，國內創新藥一級、二級市場融資額分別掉到433億元、381億元，2023年分別僅爲309億元、215億元。

而壓倒科創板創新藥IPO最後一根稻草的公司，名叫智翔金泰。或許，它也壓倒了許多創新藥公司繼續活下去的希望。

彷彿在一時之間，存糧過冬成爲幾乎所有biotech的選擇。和鉑、東曜、邁博、永泰轉向CDMO（醫藥研發生產外包）服務，三葉草、開拓、君實則大力押注新冠。更多公司賣管線、砍項目、調整優先級，將資源向後期核心管線傾斜，以期更快變現。雲頂新耀又把戈沙妥珠單抗賣回給吉利德，賺回3億美元差價，還免去了支付7億多美元的里程碑款。

頭部大廠如信達、君實同樣降本增效，控制研發和銷售費用。而一些才成長起來的小獸也放下成爲集研發、生產、銷售一體的biopharma之夢，將沒有經驗的商業化環節交給了老牌大藥企，如思路迪/康寧傑瑞的恩沃利單抗由先聲藥業來賣，德琪的塞利尼索則交給了翰森製藥。

寒冬可能是這兩年纔到的，但種子在很多年前就種下了。每一個創始人的biopharma之夢結合上資本的短視與瘋狂，醫保與交易所輕輕只要揮動一下翅膀，泡沫就開始破裂。

實際上，在醫藥生態更加成熟的美國，biotech和大藥企的分工明確。前者的競爭力就在於創新技術開發，後者則擅長後期開發和商業化。因此，成功biotech的命運大多是做出有價值的管線，然後被大藥企收購，完成後期臨牀和生產、銷售。而破產、倒閉在這個行當裡也不罕見。畢竟新藥研發九死一生，做成本身就是小概率事件。

在一定程度上說，biotech確實是靠販賣希望生存，只要“造夢”的技術平臺和創新能力還在，總會有新的管線和資產。無論是賣產品、賣工廠還是賣身，最重要的事情是活下去，留在牌桌上。