癌症中的髓系效應細胞

前言

髓系細胞是免疫系統中不可或缺的一部分，包括單核細胞、巨噬細胞、中性粒細胞、樹突狀細胞（DC）以及髓源性抑制細胞（MDSC）等。在腫瘤微環境（TME）中，這些細胞的角色複雜多變——既可促進腫瘤生長，也能在特定條件下介導抗腫瘤反應。傳統觀點認爲，腫瘤發展後期髓系細胞多表現爲促瘤特性，例如通過抑制T細胞功能或促進血管生成；但在免疫治療干預下，部分髓系細胞可轉化爲抗腫瘤效應細胞，直接殺傷癌細胞或重塑免疫微環境。近年來研究進一步揭示，髓系細胞的功能高度依賴於腫瘤發展階段、局部細胞因子環境及其與T細胞的動態交互，這爲開發新型免疫療法提供了關鍵方向。

髓系細胞在腫瘤生長中的作用

腫瘤相關髓系細胞（TAMC）的功能具有顯著異質性。在腫瘤早期，部分髓系細胞可能通過釋放促炎因子（如IL-12、TNF-α）抑制癌細胞增殖；但隨着腫瘤進展，TME中的缺氧、酸性環境及生長因子（如TGF-β、IL-6）會誘導髓系細胞向促瘤表型極化。例如，腫瘤相關巨噬細胞（TAM）可分化爲M2型，分泌IL-10和VEGF促進血管生成，並通過表達PD-L1直接抑制CD8+T細胞活性。

另一類關鍵角色是MDSC，其通過精氨酸酶、活性氧（ROS）等機制抑制T細胞功能，並與腫瘤轉移密切相關。在黑色素瘤模型中，MDSC分泌的CCL17可招募調節性T細胞（Treg）至腫瘤部位，進一步加劇免疫抑制。此外，中性粒細胞在腫瘤中的“雙刃劍”特點尤爲突出：促瘤型（N2）中性粒細胞通過分泌MMP9促進血管生成，而抗瘤型（N1）中性粒細胞則通過釋放TRAIL或ROS直接殺傷癌細胞。

值得注意的是，髓系細胞的功能並非一成不變。例如，在免疫治療激活的微環境中，低氧誘導因子（HIF）信號可能被逆轉，促使TAM從M2向M1表型轉化，從而釋放促炎因子並增強抗原呈遞能力。這表明，動態調控髓系細胞功能是打破腫瘤免疫抑制的關鍵突破口。

髓系效應細胞如何介導腫瘤消退？

在特定條件下，髓系細胞可通過多種機制直接或間接殺傷腫瘤細胞。嗜酸性粒細胞被證實具有顯著的抗腫瘤活性：其通過釋放顆粒蛋白（如ECP）和促炎細胞因子（如TNF-α）直接誘導癌細胞凋亡。例如，在子宮內膜癌模型中，嗜酸性粒細胞通過破壞整合素α6β4複合體促進癌細胞從基底膜脫離，從而抑制早期腫瘤生長。

中性粒細胞的抗瘤功能則依賴於局部趨化因子信號。在肺癌和黑色素瘤中，CXCL1/CXCR2軸驅動N1型中性粒細胞浸潤至腫瘤核心，通過釋放ROS和NETs（中性粒細胞胞外誘捕網）殺傷癌細胞，並通過分泌CXCL9/10招募CD8+T細胞。此外，IL-33刺激可誘導中性粒細胞在腫瘤壞死區富集，增強其脫顆粒能力並促進抗腫瘤免疫。

樹突狀細胞（DC）作爲免疫反應的“指揮者”，在抗腫瘤過程中不可或缺。活化的DC通過交叉呈遞腫瘤抗原激活CD8+T細胞，同時分泌IL-12促進Th1極化。研究發現，PD-1/PD-L1阻斷劑可增強DC向淋巴結的遷移能力，從而啓動新抗原特異性T細胞克隆擴增。這種“從頭免疫”機制是免疫治療長期應答的重要基礎。

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髓系效應細胞的T細胞外效應

除了與 T 細胞協同，髓系細胞還能通過獨立於適應性免疫的途徑抑制腫瘤。 例如，巨噬細胞可通過吞噬作用直接清除癌細胞，而活化的嗜鹼性粒細胞通過釋放 IL-4 和 IL-13 間接抑制腫瘤血管生成。 MDSC 雖然通常被視爲免疫抑制主力，但在特定模型中可分泌 IFN-γ 激活 NK 細胞，形成天然免疫屏障。

腫瘤微環境中的基質重塑是另一重要戰場。 中性粒細胞分泌的彈性蛋白酶可降解細胞外基質（ ECM ），促進免疫細胞浸潤； 而 MDSC 產生的 MMP9 則通過破壞血管基底膜抑制轉移竈形成。 值得注意的是，髓系細胞還能通過代謝競爭調控 TME ： 例如， TAM 通過消耗精氨酸抑制 T 細胞代謝，而抗瘤型巨噬細胞則通過脂肪酸氧化維持自身活性。

最新的研究還揭示了外泌體在髓系 - 腫瘤交互中的作用。 腫瘤源性外泌體攜帶 PD-L1 和 TIM-3 ，可遠程抑制髓系細胞功能； 而髓系細胞分泌的外泌體則攜帶 miRNA （如 miR-155 ），通過調控腫瘤幹細胞乾性或促進抗原呈遞增強抗腫瘤應答。

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T細胞和髓系細胞在免疫治療中的相互作用

免疫檢查點抑制劑（ ICI ）的療效與髓系細胞狀態密切相關。 例如，抗 PD-1 治療可減少 M2 型巨噬細胞比例，同時增加 M1 型佔比，從而重塑 TME 炎症特徵。 聯合靶向 CSF-1R （如 PLX3397 ）可進一步清除促瘤型巨噬細胞，延長 T 細胞存活時間。 臨牀試驗（ NCT02452424 ）證實， CSF-1R 抑制劑與 PD-1 抗體聯用可顯著提升黑色素瘤患者的客觀緩解率。

CAR-T 療法同樣受髓系細胞調控。 實體瘤中 MDSC 和 TAM 通過分泌 IL-6 、 TGF-β 抑制 CAR-T 擴增，而聯合使用 CCR2 拮抗劑可阻斷單核細胞向 TME 遷移，顯著增強 CAR-T 浸潤。 此外，體外實驗表明，將 CAR-T 與 TLR 激動劑（如 CpG ODN ）共培養，可誘導其分泌 GM-CSF ，激活 DC 並形成正向抗腫瘤循環。

未來發展方向包括開發雙特異性抗體同時靶向髓系和 T 細胞。 例如， CD47 抗體通過阻斷 “ 別吃我 ” 信號增強巨噬細胞吞噬作用，而 VISTA 抗體則可解除髓系細胞對 T 細胞的抑制。 這類聯合策略已在結直腸癌和胃癌模型中展現出協同效應。

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小結

髓系效應細胞在癌症中展現出複雜的 “ 兩面性 ”—— 既是免疫抑制的幫兇，也是抗腫瘤的利器。 其功能轉變受基因調控、代謝重編程及細胞間交互的精細調控。 通過靶向特定亞羣（如清除 MDSC 、激活 M1 巨噬細胞）或干預關鍵通路（如 CSF-1R 、 CCR2 ），可重塑 TME 並釋放 T 細胞潛力。 未來研究需進一步解析髓系細胞的時空異質性，並開發精準調控策略，最終實現 “ 化敵爲友 ” ，推動癌症免疫治療進入新時代。

參考文獻：

Myeloid effector cells in cancer. Cancer Cell.2024 Dec 9;42(12):1997-2014.

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