幽靈殺手——隱匿性HBV感染
作者 | 韋曉菲 羅城縣中醫醫院
指導老師 | 李偉 柳州市人民醫院
01
前言
乙型肝炎病毒(Hepatitis B virus, HBV)感染是一個全球性的健康問題，乙型肝炎患者血清中乙肝表面抗原（HBsAg）陽性是HBV病毒感染的重要依據之一。臨牀治癒的標誌爲乙肝表面抗原（HBsAg）轉陰及伴隨着乙肝表面抗體（Anti-HBs）的出現。
在醫學技術高速發展的今天，HBV DNA檢測成爲乙型肝炎患者重要的診斷及預後指標，成爲抗病毒治療必檢項目。但是，部分專家發現了一個現象，少量的乙型肝炎病毒（HBV）感染者血清中的HBsAg檢測爲陰性，但是HBV-DNA卻是在血清或肝組織中持續存在，研究者們把這一現象稱爲隱匿性HBV感染(occult HBV infection,OBI)［1］。
2008年在意大利召開的國際會議上，專家們OBI進行了定義:0BI指常規檢測HBsAg陰性，而血液和或肝臟組織中可檢測到HBV-DNA［2]。OBI分爲血清學陽性和血清學陰性，血清學陽性指乙肝核心抗體（anti-HBc)陽性，同時伴隨或不伴隨乙肝表面抗體（anti-HBs）陽性［3]，儘管絕大多數OBI個體都存在anti-HBc。但仍有表現出其他血清學標誌物均爲陰性，只有HBV-DNA陽性的OBI患者的存在，數量佔1%～20%[4]。
下面的病例分析讓大家更好的認識隱匿性乙肝。
02
案例經過
患者，男性，62歲，6月餘前無明顯誘因下出現右上腹脹，伴有口乾、口苦不適症狀，其他症狀無。曾至羅城縣中醫院就診，行CT檢查提示“肝右葉巨大佔位，考慮腫瘤病變”。爲進一步診治，遂至我院就診，專科門診擬“肝佔位性病變”收治入院。
既往史:有乙型病毒性肝炎，自行服用草藥，具體不詳。體格檢查:T:36.8℃，P:68次/分，R:18次/分，BP:139/75mmHg;肝肋下13cm可觸及腫大肝臟，質韌，表面可觸及一大小約14cm腫物，質韌，表面光滑，活動度差，無觸痛。肋下未觸及脾臟，有肝濁音界存在，無移動性濁音，腸鳴音存在，其餘查體無特殊。
輔助檢查結果如下：
圖1 乙肝定量結果
CT肝臟平掃+增強檢查提示：1.考慮肝右葉原發性巨塊型肝Ca（外生型)，門靜脈右支主幹及分支廣泛癌栓形成，肝右靜脈受累，合併腹膜及肝門、腹膜後淋巴結轉移，請結合臨牀。2.肝硬化，門脈高壓（食管-胃底靜脈曲張)。3.左腎囊腫。4.腹主動脈硬化。
圖2 CT肝臟平掃+增強檢查結果
圖3 病理檢查結果
考慮到患者既往由乙肝病史，而乙肝檢測結果顯示HBeAb、HBcAb陽性。HBeAb是由HBeAg刺激產生,可起到一定的保護機體的功能；HBcAb可作爲既往感染乙肝的標誌物,是由HBcAg刺激所產生。但目前我國HBV感染者多以其血清學標誌物判定，主要包括HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc[5]。
由於HBV感染後的發病機制尚未闡明，感染類型多樣並且複雜，甚至亞型感染也常常出現，臨牀工作中常常會因爲對部分發病患者的HBV感染複製狀況難以判斷，從而出現漏診情況的發生。
而我科室已經開展的實時熒光定量PCR檢測HBV-DNA項目，對於乙型肝炎病毒感染患者體內HBV病毒的複製檢測更爲敏感；更有利於臨牀對該感染的診治。結合其他輔助檢查以及排除其他因素後，遂建議臨牀對該患者進行HBV-DNA檢測。該檢測結果如下圖所示：
圖4 HBV-DNA結果
03
案例分析
患者老年男性，有乙型病毒性肝炎史，自行服用草藥，具體不詳。6月餘前無明顯誘因下出現右上腹脹，根據患者病史、體徵及輔助檢查結果，診斷原發性肝癌可能性大，需鑑別的疾病有：
1.轉移瘤：多有原發性病竈，常見爲胃腸道、泌尿系統腫瘤常爲多發，圓形或類圓形佔位,CT增強一般難見動脈血供。本例患者佔位爲多發，且爲實性佔位，但該患者AFP顯著升高，轉移瘤一般正常，故暫不支持此診斷。
2.肝囊腫：本病一般無特殊臨牀表現，影像學表現爲囊性改變，與本病不符，可以排除。
診斷依據:
1、病史:右上腹脹6月餘。
2、體格檢查（腹部）：外形正常，存在腹式呼吸。患者未見胃腸型及蠕動波、無腹壁靜脈曲張及手術瘢痕；肝肋下13cm可觸及腫大質韌肝臟，表面可觸及一大小約14cm腫物，質韌，表面光滑活動度差，無觸痛。肝濁音界存在。
3、輔助檢查:肝動脈+門靜脈-CT血管成像+肝體積測定（320排CT）。
1考慮肝右葉原發性巨塊型肝Ca（外生型)，門靜脈右支主幹及分支廣泛癌栓形成，肝右靜脈受累，合併腹膜及肝門、腹膜後淋巴結轉移，請結合臨牀。2.肝硬化，門脈高壓（食管-胃底靜脈曲張)。3.左腎囊腫。4.腹主動脈硬化。
異常凝血酶原:異常凝血酶原(PIVKAII)28229.93mAU/mL↑。腫瘤標誌檢測：甲胎蛋白測定17132.50ng/mL↑，糖類抗原CA125 154.98U/mL↑。肝功能異常，明顯有炎症反應。
完善腫瘤標記物、肝臟增強CT等檢查後，聯合乙肝五項和乙肝DNA檢測後，該患者考慮爲由隱匿性乙型肝炎引起的原發性肝癌。
04
知識拓展
隱匿性HBV的病理機制目前尚未明確統一，研究表明，該致病機制應該與以下幾個方面有關［6］。
（1）而臨牀實踐中常規的酶免疫測定試劑盒的敏感性相對較低，因此不能準確檢測極低的複製水平的HBV。
(2)HBV與宿主染色體整合。研究發現，整合到肝細胞染色體DNA中HBV-DNA序列重排後，只能在肝實質細胞中找到。當機體免疫系統受到抑制時，HBsAg等標誌物纔有可能重新出現[7]。
(3)HBsAg的表達和分泌被抑制。有報道稱，HCV、HDV和血吸蟲感染可以抑制HBV在肝實質細胞中的活性[8]。
(4)HBV基因突變。由於隱匿性HBV感染患者存在缺陷病毒[7-11]，研究指出，接受隱匿性HBV感染血液輸注和隱匿性HBV感染肝源的患者可能發生急性HBV感染。
(5)與基因型有關，發現基因型C更容易導致HBV潛伏感染。
(6)由於其他不同類型的肝病毒干擾、重疊感染或異常宿主免疫系統反應而導致的病毒持續感染[12]。
（7）基因突變：由(圖6)可知，HBV-DNA基因組含有4個開放閱讀框（ORF），分別爲S、C、P、X區[13]。
①乙肝病毒突變率比其他DNA病毒高10倍。S區突變可導致抗原決定簇構象的改變，尤其是主要親水區中“α”決定簇的突變,從而導致檢測的失敗，導致假陰性。
②S區突變導致HBsAg表達和分泌減少，低於檢測限。[14]
（8）血清中乙肝表面抗原與乙肝表面抗體形成免疫複合物導致無法檢出[15]。
圖5 HBV基因組結構圖
05
總 結
傳統的乙型肝炎病毒(HBV)感染是通過檢測血清中乙型肝炎表面抗原(HBsAg)來診斷的。近年來研究發現，部分急性自限性肝炎患者或慢性乙型肝炎患者在清除HBsAg後，血清或肝組織中仍可檢出HBV-DNA，臨牀上，許多不明原因肝病患者都隱藏着慢性乙型肝炎這一因素。
由於病毒在體內複製是持續存在的，因此是對肝臟的一種“無聲”的持續傷害。研究表明，隱匿性乙肝肝炎患者佔不明原因肝病患者的20.22%[16]。由於對隱匿性乙肝肝炎患者的漏診，危害甚至超過了我國常見的HBsAg陽性慢性乙型肝炎。
在本例中，由於“HBsAg陰性”的僞裝，我們幾乎錯過了隱匿性HBV感染(OBI)的診斷。那麼怎麼樣才能避免隱匿性慢性乙肝漏診？首先，就是診斷過程很重要，隱匿性慢性乙型肝炎是一個容易被忽視的人羣，必須引起重視。特別是對於那些病因不明的肝炎、肝硬化患者，如果沒有其他因素影響，如：藥物誘導因素、自身免疫性肝病、膽汁淤積性肝病等。臨牀醫生必須考慮是否存在隱匿性乙肝，以便進一步檢查診斷。
在乙型肝炎高發地區，應更加重視對隱匿性乙型肝炎感染的及時發現、及時控制和及時治療。對於潛伏性HBV感染的患者，特別是需要免疫抑制治療或化療的腫瘤患者或移植患者，由於免疫系統受到抑制而發生HBV再激活，往往導致患者肝損傷加重甚至肝功能衰竭，被忽視的OBI往往成爲臨牀免疫治療中的重要隱患[17]。
其次，建議重視檢測手段，建議將乙型肝炎相關標誌物的檢測與高靈敏度HBV-DNA檢測相結合。對提供HBV感染、複製和感染性的臨牀判斷，指導抗病毒治療過程中的療效觀察具有重要意義。
06
專家點評
（柳州市人民醫院檢驗科 任珊 主任技師）
乙型病毒感染是一個全球主要的健康問題，已嚴重威脅着人類的健康，除被人類熟知的顯性感染外，隱匿型乙肝病毒感染也因檢測技術的發展，越來越被人們所關注。在我們實驗室的檢測診斷中，如何全面分析每個檢查項目，並且與臨牀證據密切聯繫，，進一步的尋找診斷依據，是每一位檢驗人必須重視的問題，韋曉菲和李偉醫生能在日常的檢驗工作中，當發現病人的病史，輔助診斷與乙肝定量結果出現矛盾時，及時發現問題並於與臨牀溝通，提出檢測方案，進一步對病人進行診斷救治，這一點非常值得表揚。本文對隱匿性HBV感染的發病機制，診療及檢驗注意事項做了詳細闡述。在日常的檢驗工作中，每一位檢驗人必須重視檢驗科與臨牀科室的溝通，以及對檢驗結果的解釋，讓檢驗結果真正幫助到臨牀，這樣才能彰顯檢驗學科的重要性，從而提高醫學檢驗在醫療行業中的地位。
工作中，如果發現異常檢驗結果時，需及時與臨牀溝通，並對實驗室檢驗結果進行解釋，尤其是對嚴重異常結果的解釋，以及對臨牀提出的建設性意見，都對臨牀診療起到非常重要的作用。一名優秀的檢驗醫師不僅要將能力用於標本檢測任務的完成，還應該更好地將能力發揮到協助臨牀，影響並幫助臨牀醫師，讓患者得到更及時有效的治療。一名優秀的檢驗醫師除了要有紮實醫學檢驗知識和掌握一定的臨牀知識外，還應同時具備綜合運用臨牀醫學與檢驗醫學知識的能力，從而可達到能爲臨牀提出建設性諮詢會診的目的。
參考文獻
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編輯：徐少卿 審校：陳雪禮