桓玄西逃至江陵回到老家。他在自己的大本營收集兵士，得到二萬多人，船隻器械等都很充足。這時他一掃敗逃的陰霾，膽子又壯了起來。自言道“我乃大楚皇帝，這些西楚將士們世受我家厚恩，今番我重整旗鼓，帶領他們前去征戰，定能扭轉乾坤，復我社稷！”於是挾晉帝整衆順流東下，時又刮西風，樓船蔽江，如同水上堅城般向前推進。桓玄信心滿滿，不可一世。五月上旬，與劉毅之軍相遇於崢嶸州。
劉毅與劉道規等一路克復城池，增兵添將，統衆亦不過八千。面對着二萬多大軍，從未歷經過的陣容，諸兵士人人面懷懼色，連劉毅都不由得有些膽怯，大家商議破敵之策。當時劉裕令劉毅爲諸軍總指揮，然劉道規與何無忌等共預建義，名望又都不在劉毅之下，但凡戰陣之前劉毅都要與他們商議後再行定奪。
劉毅率先說道“敵方兩萬多大軍，桓玄又親來，我軍軍士人人驚恐，怕難以一戰啊!不若退還尋陽再做打算。”道規說：“絕對不可！彼衆我寡，如果我們畏懦不進，必會爲敵所乘，即使能至尋陽，也難以固守！桓玄雖竊名雄豪，已是數敗之餘，衆無固心。決機兩陣，將雄者克，不在衆也。昔光武昆陽之戰，曹操官渡之師，皆以少制多，大家共所聞。我雖纔不及古人，但亦不甘示弱。”言畢劉道規帶自己部下先進。
正行駛間，劉道規忽然看到旗幟轉向，原來是風向變了，大喜道“有了！”當時兵船都備有硫磺硝石等燃火用具，只是數量不多。於是劉道規就選出十餘隻船，將火石等都集中到這些船上，令敢死士數十人駕駛，準備火攻。勇士們駕駛十餘隻船順風猛往前衝，劉道規與何無忌、劉毅、孟懷玉孟龍符兄弟帶衆繼進。看着近敵船了，將船點燃，衝向敵船。勇士們跳入水中游到了自己的軍船上。敵船紛紛起火。劉道規等趁勢急攻，晉軍又取燃燒之船的火種，點燃火箭火把，射向扔向未燃之敵船。火借風勢越燒越猛，瞬間成了一片火海。
桓玄部衆雖多，經年不習戰鬥，桓玄又在樓船之側準備一輕舸以準備失敗逃走，因此衆人鬥志不固。在火勢與兵勢的猛烈攻擊下，桓玄軍隊迅速落敗。激戰之際，孟懷玉一箭射中了桓玄所乘之樓船的旗杆，主帥旗落下，更讓桓玄心驚膽裂。此時已大戰一個多時辰，紅日西沉。桓玄戰船多數被燒燬，所統兵士死於鋒鏑者，死於烈火者，死於溺水者，遍江皆是。江水因之流速減緩。可憐桓玄生前最後一戰敗得如此之慘，多年經濟一夕成空！他恨恨地嘆道“悔不聽夫人之言，使奴輩養成勢力。”桓玄單身乘輕舸帶着晉帝逃走。時晉軍軍中有令，不得妄射桓玄逃船，怕誤傷了晉帝。晉軍只能追擊，不及而返。
桓玄得以逃回到江陵。桓玄怕追兵不日來臨，想到桓希還保有着漢中地，便決定投奔漢中。他連夜佈置處分，準備出發時，想不到因爲自己的失敗使得城中人心大亂，不少人聚集起來攻擊桓玄。司馬德宗趁亂逃離桓玄，桓玄來不及尋找，於亂中慌忙帶家屬與親信百餘人乘馬狼狽出城。在出城門時，還有人在暗中拿刀砍玄，傷腿及馬腹。賴卞範之等部下拼死相救，桓玄才得以出門。經此一番陣亂後，桓玄身旁隨從只剩數十人了。
這時桓玄蔘軍毛修之忽然說道“我已送信與我伯父毛璩，他希望陛下能夠入蜀，再奪天下。估計他所派出迎接我們的人現在已經在路上了。”當時益州刺史毛璩鎮守着蜀地。毛修之因精通音律爲桓玄所善，跟隨桓玄多年。桓玄聽後大喜，帝心不死的他，心想蜀地富裕，強於漢中數倍。即便不能稱霸天下也能割據稱雄，便欣然應允。夫人劉靈玉趁毛修之不注意時向桓玄耳語道“你此時已經一無所有，有親不投卻要託身異姓，恐怕死在旦夕！我看那毛修之腦滿腸肥，賊眉鼠眼，估計是想拿你的頭去請功。”桓玄不聽，“他跟我多年，我待他不薄，不會背叛我的。”收拾一番後，桓玄一行人來至江邊上船。
船行至枚回州，碰巧遇到一支有百餘人的船隊。毛修之說道“是我伯父派我侄兒毛佑之前來相迎。”桓玄心喜過望。兩方船隊逐漸靠近，忽然毛修之跳入了水中，游到了毛佑之的船上。桓玄正自不明所以之時，毛佑之已經下令衆人往桓玄船隻上射箭。一時箭如雨下，桓玄隨從一個個倒下，卞範之身中數箭倒入水中。桓玄正驚慌之際，看到一支箭正往其子桓昇身上飛來，已離身很近，揮刃撥開已來不及。危急時刻，他一下子撲了過去，用身子爲兒子擋了一箭。桓昇大哭“父親，父親，你還好嗎？”箭中桓玄肩膀。看箭勢緊急，桓玄所寵優伶丁先期、萬蓋等圍住桓玄，以身擋箭，瞬時披矢如棘，盡皆死去。而桓玄也得以帶家屬數人將船靠到枚回州岸邊，登上了州。
毛修之與毛佑之帶數十人上岸追趕。很快桓玄等人被圍，此時桓玄身旁除了妻子劉靈玉與兒子桓昇，只有桓石康、桓浚、庾頤之三人了。毛修之輕蔑的笑道“皇帝陛下，路走到了頭，皇帝做夠了沒？”桓玄嘆道“值此亂世，哪個有雄心的男人不想稱王？自古以來，成王敗寇。成，爲人稱頌；敗，爲人唾罵。自然之理也。天要亡我，我亦無可奈何！只是想不到我養你多年，卻在我危難時刻背叛我！今番我命該絕，希望你能看我這幾年待你不薄的份上，向司馬皇帝求情饒我幼子一命！”毛修之說道“我把你兒子交給皇帝，能不能活，那得看他的造化了！”說完便向馮遷使了個眼色。