秦軍滅趙、破燕並魏後，緊接着大舉進攻楚國。當時楚仍爲中國南方大國，擁有今河南西部及東南部，山東南部，湖北、湖南兩省，洞庭湖以東和江西、安徽、江蘇、浙江全部。
楚國此時尚有對秦作戰所需要的實力。秦始皇認爲年少壯勇的將軍李信，曾以數千兵急追燕太子丹於衍水，並獲得了勝利，是率兵攻楚的理想將領。於是便委以重任，並問李信說，如果派兵攻楚，需要多少兵馬?李信答覆說“不過用20萬人”。始皇又問王翦，王翦則說“非60萬人不可”。始皇不同意王翦的意見，而同意李信的說法，當即說：“王老將軍老矣，何怯也!李將軍果然壯勇，其言是也。”王翦以言不見用，謝病告老，歸還頻陽。李信則受命爲秦軍統帥，與蒙恬率兵20萬對楚進攻。李信把兵力集中於穎川郡，鑑於秦楚接界多爲平原，無險可扼，認爲這次作戰的目的在於殲滅楚之野戰部隊。李信判斷，當秦軍向楚進攻時，楚軍爲抗禦秦軍之進攻，必將兵力集中於汝水兩岸，即淮陽、商水、上蔡邊界地區。進而決定採取兩翼鉗形攻勢，包圍殲滅楚軍。於是確定以部分軍隊由蒙恬指揮，沿汝河兩岸前進，從正面進攻楚軍。主力軍由李信親自指揮，從汝水以南，經過舞陽、平輿、新蔡、潁邑迂迴楚軍左側翼，與蒙恬軍會師，包圍楚軍，聚而殲之。
秦軍排除楚邊境部隊的抵抗，於汝河南北分向寢、平輿展開攻擊，擊破楚軍，李信軍佔領了平輿，蒙恬軍佔領寢城。秦軍未遇楚軍重大抵抗，進佔兩城後，渡過洪河東進。楚軍統帥項燕以秦軍轉變進軍方向，孤軍深入，立即率楚軍主力，兼程急進，追擊秦軍於棠溪，給秦軍以沉重打擊。李信戰敗，率軍往城父方向撤退。楚軍乘勝猛追，三晝夜戰鬥不息。秦軍連日所築營壘，都被楚軍攻破，都尉一級將領7人陣亡，李信軍損失慘重，多虧城父蒙恬軍的掩護，李信得以突圍逃回秦境，才免被俘。這是秦統一戰爭中宜安戰後，又一次重大的挫折。
秦軍遭受重大挫折，秦始皇雖然感到自己當初對統帥人選有誤，但並未動搖滅楚之決心，仍然繼續進行滅楚戰爭。李信失敗後，秦軍統帥一職只有重行起用王翦。秦始皇移樽就教，親往王翦家鄉頻陽邀請王翦出任秦軍統帥。王翦謝絕說，身體不好，難以從命。秦始皇則堅持請他出徵，並問他有什麼要求。王翦此時才說：“大王必不得已用臣，非60萬人不可”。秦始皇應允。王翦於是接替李信，擔任秦軍統帥，率領60萬大軍對楚作戰。秦始皇親送王翦至京郊灞水之濱。王翦請求秦王多賜給他一些田宅。秦王答應了他的要求，王翦遂帶兵東去。
王翦根據已往長期作戰經驗，知道楚軍和趙軍都具有堅強的戰鬥意志，是能戰能守的軍隊。楚軍新近擊破李信指揮的秦軍，銳氣旺盛，鬥志昂揚，對付這樣的敵人，不僅沒有勝利的把握，一旦行動不慎，還會影響整個戰爭前途。所以王翦進入楚國後，即令部隊在商水、上蔡、平輿一帶地區構築堅壘，進行固守，並令部隊不許出戰。休整待命，故雙方相持數月沒有大的交戰。
楚對秦軍大舉東進，也集中全部兵力應戰。當時秦已滅三晉，無後顧之憂，有物力的大量支援，能夠打持久戰。楚則無論軍事、政治都遠爲落後。統帥項燕仍然集中楚軍主力於壽春淮河北岸地區，等待秦軍的進攻。楚王責怪項燕怯戰，派人數度催他主動進攻秦軍。項燕軍只得向秦軍進攻，但既攻不破秦軍的營壘，秦軍又拒不出戰，項燕無奈，引軍東去。王翦立即令全軍追擊楚軍，楚軍爲渦河所阻，雙方交手，楚軍被擊破東逃。秦軍追至蘄南，平定楚屬各地。斬殺楚將項燕，王翦率兵直取楚都壽春，楚國首都被秦軍攻陷，楚王熊負芻被俘。秦軍進軍蘄南，只經1年多的作戰，號稱南方赫赫之強國的楚，便冰消瓦解。
秦始皇二十年（公元前227年），秦派將軍王翦、辛勝率軍對燕作戰。統帥王翦以直接攻略燕國首都薊城爲作戰目標。同時判斷燕軍必然依託燕趙大道經過的各河川作抵抗，尤其燕趙界上較大河流易水定有重兵守備，不宜將主力投入正面進攻。易水下游，河流深廣，渡河不易，由易水上游山地迂迴包圍易水正面燕軍，可出敵意外，容易成功。
於是，王翦決定以部分兵力由中山（今河北定縣）北攻燕。燕軍與代郡趙嘉部趙軍，已組織了聯合部隊於易水北岸抗擊秦軍。王翦以秦軍主力，迂迴易水上游，包圍易水燕代軍右翼，雙方在易水以西相遇，秦軍擊破燕軍，趙軍撤回代郡，燕軍殘部向薊城退卻。秦繼續對燕進攻，擊破燕軍抵抗，進圍燕都。燕無固守首都決心，向遼東撤退，使秦軍輕取薊城。王翦攻克燕國首都後，立即派將軍李信率軍急追東退的燕軍，追擊到衍水擊破燕太子丹率領的殘部。此時逃到遼河流域的燕統治者，認爲秦軍攻燕，是完全由太子丹的謀刺陰謀引起，禍起於太子。趙嘉亦勸燕王殺太子丹，獻首於秦以求和。於是燕王殺太子丹，獻首求和，但秦軍並沒有因此而停止其軍事進攻。
秦軍追擊燕殘部到遼東，由於地方偏遠，對全局關係不大，即把兵力轉用於對楚作戰。經過3年左右時間，秦對楚戰爭勝利結束，又轉用兵力，由將軍王賁指揮，進攻遼東。燕軍無力應戰，燕王喜被秦軍俘虜。秦又立即轉移兵力，攻擊代郡，趙嘉率部雖力戰，終於不免失敗，悲憤自殺。
在滅趙的過程中，秦國大軍已兵臨燕國邊境。燕王喜惶惶不可終日，眼見秦國掃平三晉，就要向自己殺來，卻無計可施。燕太子丹最終想出了孤注一擲的暗殺行動，即歷史上有名的荊軻刺秦王，時值前227年。刺殺行動最終失敗，但是秦王政差一點死於荊軻的匕首下，他深恨燕國，立即增兵大舉進攻。前226年，秦軍攻下燕都薊（今北京市），燕王喜與太子丹逃亡遼東郡。秦將李信率領秦軍數千人，窮追太子丹至衍水。太子丹因潛伏於水中倖免於難。後來，燕王喜經過權衡利害關係，派人將太子丹殺掉，將其首級獻給秦國，想以此求得休戰，保住燕國不亡。燕王喜逃到遼東以後，秦軍主力就調往南線進攻楚國。秦王政二十五年（前222年），王賁奉命攻伐燕國在遼東的殘餘勢力，俘獲燕王喜，燕國徹底滅亡。
齊國經過燕軍進佔，元氣大爲損耗，以至沒有力量參與東方各國與秦國縱橫捭闔的政治和軍事鬥爭。在秦軍並滅趙、韓、燕、魏、楚戰爭時期，齊國一直置身度外，坐視各國滅亡。過去當秦趙長平之戰的關鍵時刻，趙向齊請求援助軍糧，有政治遠見的周子曾向齊王說：“且趙之與齊楚，捍蔽也，猶齒之有脣也，脣亡則齒寒，今日亡趙，明日患及齊楚”，力主積極援趙。齊王競沒有接受這一具有戰略遠見的建議，爾後各諸侯國雖幾度聯合對秦作戰，齊都避免參加，或者參戰不力，企圖討好於秦。
齊王建繼位40餘年，三晉、楚、燕與秦戰爭連綿不斷，齊由於與秦沒有共同邊界，未被攻擊，上下宴然，長期處於和平環境，不備兵革，不修戰備，政治上達驚人的麻木程度。齊王建本人昏庸無能，齊相國後勝又是一個貪財無厭之徒，秦多年來用重金賄賂後勝，後勝就爲秦遠交近攻的策略效勞，終日規勸齊王建臣服於秦，朝野上下已無絲毫鬥志。所以儘管秦滅六國時，齊還擁有70餘座城邑，但仍不堪一擊。
秦始皇二十六年（公元前221年），秦王賁統帥的軍隊，由燕南部對齊北境突然進攻，直趨齊都臨淄。齊則毫無作戰準備，竟無應戰之兵。齊相後勝力勸齊王投降，齊王建也就不戰而降[13]。齊王建被送於共這個地方，餓死於松柏之間。這個貪圖享受、喪失國家的亡國之君，得到應有的下場。
秦始皇統一六國後，於公元前219年開始南征百越，稱爲秦攻百越之戰，該戰是秦朝統一戰爭中最艱難激烈一仗。據《淮南子·人間訓》載：秦始皇派遣“尉屠雎發卒五十萬爲五軍……三年不解甲馳弩，使監祿無以轉餉；又以卒鑿渠而通糧道，以與越人戰，殺西嘔君譯籲宋；而越人皆入叢薄中與禽獸處，莫肯爲秦虜，相置桀駿以爲將，而夜攻秦人，大破之，殺尉屠雎，伏屍流血數十萬，乃發適戍以備之。”
秦在統一過程中，派遣數十萬內地人民到南方去戍守，把中原先進的生產技術和工具帶到南方，促進了當地的開發，同時還修通了道路，特別是修鑿了靈渠，使長江水系同珠江水系連結起來，對中原地區同南方、西南的經濟文化交流起了重要的作用。
經過對匈奴、百越的戰爭後，秦的疆域空前遼闊，東達大海，西至臨洮，“南至北向戶，北據河爲塞，並陰山至遼東”，成爲當時世界上最大的國家。