曹操在官渡之戰打敗袁紹後，在公元202年(建安七年)，下書責令孫權，讓孫權把兒子送到曹操這裡來做人質。孫權不願受制於人，便召集羣臣會商。大臣們衆說紛紜，張昭、秦鬆等重臣，猶豫再三，不能決斷。
孫權本意雖不想送人質，但由於沒有得到強有力的支持，也有點舉棋不定。於是，他只帶周瑜一人到母親面前議定此事。
周瑜立場堅定，堅決反對送人質。他給孫權分析利害說：
“當年楚君剛被封到荊山的邊上時，地方不夠百里。他的後輩賢能，擴張土地，開拓疆域，在郢都建立根基，佔據荊揚之地，直到南海。子孫代代相傳，延續九百多年。
“現在將軍您繼承父兄的餘威舊業，統御六郡，兵精糧足，戰士們士氣旺盛。而且，鑄山爲銅，煮海爲鹽，人心安定，士風強勁，可以說所向無敵，爲什麼要送質於人呢？人質一到曹操手下，我們就不得不與曹操相呼應，也就必然受制於曹氏。
“那時，我們所能得到的最大的利益，也不過就是一方侯印、十幾個僕人、幾輛車、幾匹馬罷了，哪能跟我們自己創建功業，稱孤道寡相提並論呢？爲今之計，最好是不送人質，先靜觀曹操的動向和變化。
“如果曹操能遵守道義，拯救天下，那時我們再歸附也不晚；如果曹操驕縱，圖謀生亂玩火必自焚，將軍您只要靜待天命即可，爲何要送質於人呢？”
周瑜的一番話，說到了孫權心裡。孫權的母親也認爲該這樣做，她對孫權說，“公瑾的話有道理，他比你哥哥只小1個月，我一向把他當兒子對待，你該把他當成兄長才是。”
孫權便沒給曹操送人質。
…… ……
對於孫氏，周瑜說得上忠貞不二。《江表傳》記載，曹操想使周瑜爲自己所用，曾派善於辯說的蔣幹前去遊說周瑜，周瑜既十分堅決的回絕了蔣幹。天下的士人，因此愈加佩服周瑜。
建安十三年(208年)秋天，曹操率軍南侵，佔領荊州，曹操向孫權進逼。大軍壓境之際，孫權的大臣們出現了主和、主戰兩派。孫權又受到魯肅，以及劉備屬下諸葛亮的說詞影響，正猶豫不決。魯肅勸孫權招回在鄱陽的周瑜。
周瑜回到孫權身邊，向孫權分析曹操與孫權兩軍的勝敗關鍵，先是指出：曹軍遠途跋涉，疲憊不堪；天氣寒冷，馬沒有草吃；北方人慣習陸戰不擅水戰，水土不服；馬超、韓遂尚在關西，爲曹操的後患。
既而進一步分析了曹軍的實際力量，指出來自中原的曹軍不過十五六萬，而且所得劉表新降的七八萬人，人心並不向曹。
周瑜自薦以三萬精兵抵抗曹軍，孫權這才下定決心，拔劍砍掉桌子一角，說，“再有敢說投降的人，就像這個桌子一樣！”
孫權命周瑜及程普等領三萬人抗曹，途中在赤壁兩軍遇上，曹操軍因不服南方水土，許多人患病，又不習水性，初戰便敗退，曹操引軍至江北。
周瑜便與劉備軍在南岸設營，雙方對峙。周瑜部將黃蓋建議用火攻，敗曹軍，周瑜認爲可行，命黃蓋詐降。曹操果然中計，船艦全被燒燬，曹操北還南郡。
…… ……
周瑜又與程普進軍南郡，和曹仁隔江相持。兩軍尚未交鋒，周瑜先派甘寧前去佔據夷陵。曹仁分出一部分兵馬包圍了甘寧，甘寧向周瑜告急。周瑜採用了呂蒙的計謀，留下淩統守衛後方，親帶呂蒙去救甘寧，解除了甘寧之圍。
周瑜率兵屯駐北岸，約定日期大戰曹仁。周瑜親自騎馬督戰，被飛箭射中右脅，傷勢嚴重，退兵回營。
這時，有軍校來報，說有個女人要見都督。周瑜說，“女人？是怎麼個女人？”
軍校就學，周瑜不得要領，箭傷又痛，不耐煩了，說，“讓她進來吧。”
瞬間，軍校領進來一個女人，周瑜定睛看去，吃了一驚，“你！你怎麼到這裡來了？”
來人是他的正妻吳伏憲。
吳伏憲跪在地上，說，“一路戰火、掠殺，我走了七個月，才得以找到你，你受傷了？”
周瑜眼光遊移、躲閃，他說，“不打緊……你不守在家中，兵荒馬亂的，婦人家，怎可獨自跑出來？”
吳伏憲說，“將軍在外征戰，奴家實在掛念……”
周瑜打斷了吳伏憲的話，說，“無需掛念，早早回去要緊。”
吳伏憲說，“我還回去作甚？就在軍營，左右照料着將軍，偶可彈奏豎箜篌給將軍聽……”
周瑜極其不耐煩，他向領吳伏憲進來的軍校擺了擺手，軍校會意，走上前來，扶起吳伏憲，說，“將軍正在無着，請夫人不必打擾，先自出去歇息。”
吳伏憲巴巴地看着周瑜，隔擋着那個軍校，亦步亦趨地退出了軍帳。
一會兒，軍校返回，詢問周瑜，怎麼安置吳伏憲。
周瑜想了想，皺着眉頭對軍校說，“你把她處理了吧。”
“啊？”軍校不解。
周瑜怒目向軍校，厲聲說，“還用我教你怎樣處理嗎？！”
軍校雙手抱在一起，“諾”了一聲，走出了軍帳。
…… ……
曹仁聞周瑜臥病在牀，親自督帥士兵上陣攻擊吳兵。周瑜奮身而起，巡視各營，激勵將士殺敵，曹仁只好退走。
孫權任命周瑜爲偏將軍，兼仁南郡太守，並把下雋、漢昌、州陵作爲他的奉邑，讓他屯兵於江陵。
赤壁之戰後，周瑜向孫權獻計軟禁劉備，直接管理劉備陣營的軍隊部屬，但孫權不同意。
建安十五年(210年)，孫權批准了周瑜提出征伐益州的方案，但在周瑜趕回駐地江陵，準備出征的路上時得了重病，最終卒於巴丘，時年三十六歲。
孫權親自穿上喪服爲周瑜舉哀，感動左右。周瑜的靈柩運回吳郡時，孫權到蕪湖親迎，各項喪葬費用，全由國家支付。
在圍觀舉哀現場的人羣裡，看到吳伏憲半掩的面容。
她還在？！那個軍校沒有殺死她？這些年，她都在哪裡？
周瑜的棺槨下葬入土的時候，響起了豎箜篌的樂曲。後來，人們把這一曲子取名爲《送周郎》。