建安二十四年（219年）秋天，駐軍陸口的虎威將軍呂蒙與孫權定下奪得南郡，擒獲關羽的計劃。閏十月，爲隱蔽企圖，呂蒙稱病返回建業，途經蕪湖，陸遜前去拜見，識破呂蒙的詐術，呂蒙因此向孫權推薦陸遜，於是，孫權即拜三十六歲的陸遜爲偏將軍右部督代替呂蒙。
陸遜至陸口，同樣使詐騙關羽，關羽甚爲輕視陸遜，愈發大意，完全喪失對東吳的警惕。把留守後方、用於提防東吳的軍隊調至前線，全力對付曹操。
陸遜見破關羽時機已經成熟，立即上報孫權，孫權於是征討關羽，命呂蒙與陸遜爲前部同時分道攻取荊州。
呂蒙率軍攻打公安、江陵。
陸遜則長驅直入，十一月，陸遜率軍直下荊州公安、南郡，被孫權任命爲宜都太守，拜撫邊將軍，封華亭侯。
接着，陸遜攻取宜都，又率軍大破房陵、南鄉。
秭歸大族文布、鄧凱等招聚夷兵數千人，企圖抵抗吳軍。陸遜再次令謝旌攻討文布、鄧凱，二人逃走，關羽軍任用他們爲將。
陸遜派入前去誘降，文布率衆而降。
陸遜指揮的吳軍所向披靡，勢如破竹，佔領了秭歸枝江、夷道，守住了峽口，堵住了關羽退回益州的大門。
當關羽得到消息，勿勿忙忙從樊城撤軍的時候，公安、江陵已經被麋芳、士仁獻給了吳軍。關羽只得領兵退守麥城，十二月，關羽率少數騎兵從麥城突圍逃竄，被吳將潘璋部司馬馬忠擒獲並斬首。
陸遜前後斬獲招納關羽軍數萬人，孫權即拜陸遜爲右護軍、鎮西將軍，進封婁侯，鎮撫荊州，地位已位於呂蒙之上。
孫權嘉獎陸遜的功德，想要彰顯他的榮耀。雖然陸遜已經是將軍、列侯。仍然想要讓他擔當本州的舉人。於是孫權讓揚州牧呂範闢陸遜爲別駕從事，舉茂才。
這個時候，陸遜做出了一些成績——放開手讓誰幹，不出成績？三國的那些事兒，不就是殺人不犯法嗎？
…… ……
也就在這個時候，孫權鳥不悄兒地做了一件事，偷偷地、在他們孫家大院裡爲陸遜和妹妹孫尚香舉行了婚禮——甚至，婚禮都沒舉辦，都沒拜天地，把兩套行李搬到一張牀上……稀裡糊塗，就那麼回事吧——就成事了。
不成事咋整？這是公開不了的事呀，劉備雖然又娶了吳夫人，但是，人家沒和你離婚呀，三國那個年月，又不是一夫一妻制，那時劉備雖然沒稱帝，但是，人家是王呀，娶她三五個的，不是常興理的？
你沒和人家離婚，就又和別人睡在一起，你劈腿？作爲一個王的妹妹，你的道德觀也忒差了點兒了吧？你受得了，你哥哥能受得了？
磕磣！道德淪喪！東吳啊東吳，怎麼這麼個操行？
所以，這件事得辦，必須辦。同時，必須偷着辦，暗箱操作。
一方面，妹妹領任務，潛伏敵營，“捨身炸調堡”，回來，就讓她這麼納了烏嘟，獨馬單身過一輩子？不趕緊給她找一個？
沒準，孫尚香已經和陸遜有了某種事實——想啊，一個“新寡”，一個大齡青年，兩人又是青梅竹馬——孫尚香11歲就扎着兩個小髽鬏、有點兒大舌頭、一口一個遜哥哥遜哥哥的，現如今獨守空房，而且，房裡的那個人，再不會回來，你想想吧，陸遜能不伸出援手？
另一方面，陸遜又是大齡青年，有辦事能力的大齡青年——妹妹做出那麼大的犧牲，都沒有拿回荊州，這回就得靠這個大齡青年，武力奪取了。
——孫權沒準是第二次把他妹妹孫尚香投入進“美人計”，嫁給了陸遜，督促他來奪回荊州。
以上這些，都是咱們沒啥乾的，在這瞎猜。
孫權，陸遜，孫尚香這三人兒，到底都是神馬心態，一千多年了，誰能知道？總之，肯定是孫權把妹妹孫尚香又一次嫁給了陸遜。
之後，陸遜做了孫吳大帝的妹夫，他就更加賣力了。
…… ……
曹丕篡漢稱帝，改元黃初。翌年（221年）四月，劉備也在蜀中稱帝。與此同時，孫權移鎮於鄂，改名武昌。陸遜主張延納剛剛返回荊州的士人，孫權採用了他的意見。
黃武元年（221年），劉備伐吳。
孫權首先以陸遜爲大都督、假節，命他選衆將以拒劉備，又與曹魏修盟。陸遜領五萬人抗拒蜀漢軍。
當四萬蜀軍進攻巫、秭歸時，陸遜採取主動後撤，誘敵深入，集中兵力，相機破敵的方略，把數百里峽谷山地讓給劉備，以使蜀軍戰線伸長，露出破綻。
黃武二年（222年）正月，劉備求勝心切，從巫峽至夷陵沿路紮下了幾十個大營，威脅吳軍側翼。
兩軍相持半年之久。時至盛夏暑熱，蜀軍無法急戰速勝，兵疲意懈。因戰線過長，運轉補給發生困難。
六月，陸遜決定適時轉入反攻。
蜀漢軍“舟船器械，水步軍資，一時略盡，屍骸漂流，塞江而下”，可見蜀漢軍損失之大，失敗之慘。
吳軍獲勝後，諸將這纔對陸遜大爲佩服。
孫權聽說後，大笑稱讚，加拜陸遜爲輔國將軍，領荊州牧，隨即又改封爲江陵候。
劉備收集敗將殘兵，退回白帝城，孫權解決了心腹大患，奪回了荊州。
…… ……
劉備不久去世，後主劉禪即位，由諸葛亮輔政，與東吳和好，恢復了吳、蜀聯盟。
凡吳、蜀關係處理，孫權都令陸遜與諸葛亮通信，又刻了自己的玉璽，放在陸遜的住所。孫權每次與劉禪、諸葛亮的書信，先徵求陸遜意見；給蜀的文書，也先給陸遜看，有不對的，就讓陸遜修改後直接發出。
君臣間相互信任到如此程度，這在中國歷史上是少見的。
要知道，不僅是君臣的關係，還有妹夫和大舅哥的關係呢？
…… ……
黃武五年(226)春，陸遜因駐守的地方缺糧，上表命令諸將廣開農田。
孫權回覆說：“主意很好！即日起我父子親自領受一份農田，用給我駕車的八條牛分拉四犁耕作，雖然比不上古聖賢所爲，也可以與大家一樣同等勞動。”
十月，陸遜上表勸孫權廣施恩德、減輕刑罰，放寬田賦的徵收，停止戶稅的收稽。孫權一一作答，表示二人情分特別不一般，喜樂與憂慮實同。