如果有病邪鬱結在體內，針藥都不能直接達到，他就採用外科手術的方法祛除病患。他所使用的“麻沸散”是世界史最早的麻醉劑。華佗採用酒服“麻沸散”施行腹部手術，開創了全身麻醉手術的先例。這種全身麻醉手術，在我國醫學史上是空前的，在世界醫學史上也是罕見的創舉。華佗在診斷上，善於望診和切脈，並依此能正確判斷出疾病的預後。在醫療體育方面也有着重要貢獻，創立了著名的五禽戲，華佗還善於應用心理療法治病。
華佗高明之處，就是能批判地繼承前人的學術成果，在總結前人經驗的基礎上，創立新的學說。華夏的醫學到了春秋時代已經有輝煌的成就，而扁鵲對於生理病理的闡發可謂集其大成。華佗的學問有可能從扁鵲的學說發展而來。同時，華佗對同時代的張仲景學說也有深入的研究。他讀到張仲景著的《傷寒論》第十卷時，高興地說：“此真活人書也”，可見張仲景學說對華佗的影響很大。華佗循着前人開闢的途徑，腳踏實地開創新的天地。例如當時他就發現體外擠壓心臟法和口對口人工呼吸法。這類例子很多。最突出的，應數麻醉術—酒服麻沸散的發明和體育療法“五禽之戲”的創造。
利用某些具有麻醉性能的藥品作爲麻醉劑，在華佗之前就有人使用。不過，他們或者用於戰爭，或者用於暗殺，或者用於執弄，真正用於動手術治病的卻沒有。華佗總結了這方面的經驗，又觀察了人醉酒時的沉睡狀態，發明了酒服麻沸散的麻醉術，正式用於醫學，從而大大提高了外科手術的技術和療效，並擴大了手術治療的範圍。據日本外科學家華岡青州的考證，麻沸散的組成是曼陀羅花一升，生草烏、全當歸、香白芷、川芎各四錢，炒南星一錢。自從有了麻醉法，華佗的外科手術更加高明，治好的病人也更多。他治病碰到那些用鍼灸、湯藥不能治癒的腹疾病，就叫病人先用酒沖服麻沸散，等到病人麻醉後沒有什麼知覺了，就施以外科手，剖破腹背，割掉髮病的部位。如果病在腸胃，就割開洗滌，然後加以縫合，敷上藥膏。四五天傷口癒合，一個月左右，病就全好。華佗在當時已能做腫瘤摘除和胃腸縫合一類的外科手術。一次，有個推車的病人，曲着腳，大喊肚子痛。不久，氣息微弱，喊痛的聲音也漸漸小了。華佗切他的脈，按他的肚子，斷定病人患的是腸癰。因病勢兇險，華佗立即給病人用酒沖服“麻沸散”，待麻醉後，又給他開了刀。這個病人經過治療，一個月左右病就好了。
華佗行醫，並無師傳，主要是精研前代醫學典籍，在實踐中不斷鑽研、進取。當時我國醫學已取得了一定成就，《黃帝內經》、《黃帝八十一難經》、《神農本草經》等醫學典籍相繼問世，望、聞、問、切四診原則和導引、鍼灸、藥物等診治手段已基本確立和廣泛運用；而古代醫家，如戰國時的扁鵲，西漢的倉公，東漢的涪翁、程高等，所留下的不慕榮利富貴、終生以醫濟世的動人事蹟，所有這些不僅爲華佗精研醫學提供了可能，而且陶冶了他的情操。
在華佗多年的醫療實踐中，他非常善於區分不同病情和臟腑病位，對症施治。一日，有軍吏二人，俱身熱頭痛，症狀相同，但華佗的處方，卻大不一樣，一用發汗藥，一用瀉下藥，二人頗感奇怪，但服藥後均告痊癒。原來華倫診視後，已知一爲表證，用發汗法可解；一爲裡熱證，非瀉下難於爲治。又有督郵頓某，就醫後自覺病已痊癒，但華佗經切脈卻告誡說：“君疾雖愈，但元氣未復，當靜養以待完全康復，切忌房事，不然，將有性命之慮。”其時，頓妻聞知夫病已經痊癒，便從百里外趕來看望。當夜，頓某未能慎戒房事，三日後果病發身亡。另一患者徐某，因病臥牀，華佗前往探視，徐說：“自昨天請醫針刺胃管後，便咳嗽不止，心煩而不得安臥。”華佗診察後，說：“誤矣，針刺未及胃管，誤中肝臟，若日後飲食漸少，五日後恐不測。”後果如所言而亡。某郡守患疑難症，百醫無效，其子來請華佗，陳述病情，苦求救治。華佗來到病人居室，問訊中言語輕慢，態度狂傲，索酬甚巨，卻不予治療而去，還留書謾罵。郡守原已強忍再三，至此大怒，派人追殺，蹤跡全無。憤怒之下，吐黑血數升，沉痾頓愈。原來這是華佗使用的一種心理療法，利用喜、怒、優、思等情志活動調理機體，以愈其疾。
華佗對民間治療經驗十分重視，常吸取後加以提煉，以治療一些常見病。當時黃疸病流傳較廣，他花了三年時間對茵陳蒿的藥效作了反覆試驗，決定用春三月的茵陳蒿嫩葉施治，救治了許多病人。民間因此而流傳一首歌謠：“三月茵陳四月蒿，傳於後世切記牢，三月茵陳能治病，五月六月當柴燒”。華佗還以溫湯熱敷，治療蠍子螫痛，用青苔煉膏，治療馬蜂螫後的腫痛；用蒜畝大酢治蟲病；用紫蘇治食魚蟹中毒；用白前治咳嗽；用黃精補虛勞。如此等等，既簡便易行，又收效神速。
中年以後，華佗因中原****而“遊學徐土”。徐州是江淮重地，有郡、國六，下轄六十二個城、邑，人口二百餘萬，首府爲彭城（今江蘇徐州）。民間傳說他就住在彭城附近的沛國（今江蘇沛縣）。其實華佗的行醫足跡，遍及當時的徐州、豫州、青州、兗州各地。根據他醫案中所及地名查考，大抵是以彭城爲中心，東起甘陵（今山東臨清）、鹽讀（今江蘇鹽城），西到朝歌（今河南淇縣），南抵廣陵（今江蘇揚州），西南直至譙縣（今安徽毫縣），即今江蘇、山東、河南、安徽等省廣大地區，方圓達數百平方公里。在行醫的同時，爲了採藥他還先後到過朝歌、沛國、豐縣（今江蘇豐縣）、彭城臥牛山、魯南山區和微山湖。