阿爾茲海默症開創性論文造假，對藥物研發有何影響？

美東時間6月4日，《科學》雜誌發表消息稱，研究人員計劃撤回一篇阿爾茨海默病論文。這也是時隔兩年，該研究的研究人員對於《科學》雜誌發表的一項調查報告指控其篡改圖像的迴應。

前述研究被視爲阿爾茲海默症研究的開創性研究，被指出涉嫌造假後曾引發業界的軒然大波。當時一部分科學家認爲，該研究造假導致對阿爾茲海默症的研究被誤導十六年。

但是，這項研究對於阿爾茲海默症的整體研究，以及在此理論基礎上所研發的藥物來說，又會有什麼影響？

造假始末

上述所指的論文爲美國明尼蘇達大學神經學家Sylvain Lesné（萊斯內）2006年發表在《自然》雜誌上的一項研究（以下將該研究簡稱爲“關於Aβ*56的研究”）。20世紀90年代中期，萊斯內創造了一種會大量產生Aβ的轉基因小鼠，Aβ會在小鼠大腦中形成斑塊，使小鼠表現出類似癡呆的症狀。而前述研究則是在該轉基因小鼠的大腦中發現了一種以前未知的寡聚物，被稱爲Aβ*56。與其他寡聚物相比，Aβ*56的分子量相對較大。該研究小組分離了Aβ*56並將其注射到健康小鼠體內，之後，健康小鼠回憶簡單、以前學過的信息（例如迷宮中隱藏平臺的位置）的能力急劇下降。

這項研究的關鍵在於爲“β澱粉樣蛋白沉積（Aβ）”假說提供了有力支持，也是業界首次將Aβ中的某項物質直接與阿爾茲海默症聯繫起來。該研究的通訊作者Karen Ashe（阿什）（她也是萊斯內的導師）在她的網站上宣稱Aβ*56是“阿爾茨海默氏症研究中在腦組織中發現的第一種會導致記憶力受損的物質。

實際上，在萊斯內發表關於Aβ*56的研究之前，業界普遍認爲阿爾茲海默症的病因是由β-澱粉樣蛋白（Aβ）和Tau澱粉樣蛋白沉積導致神經元病變，Aβ陽性也被認爲是阿爾茲海默症確診的核心依據。但是數百項針對Aβ的靶向療法的臨牀試驗並未帶來多少希望，Aβ卻仍然在藥物研發中佔據主導地位，推進其他潛在阿爾茨海默病病因（如免疫功能障礙或炎症）的科學家抱怨說，他們被“澱粉樣蛋白黑手黨”邊緣化了。

於是， 2006年，距離阿爾茲海默症重大發現一百週年之際，越來越多的懷疑論者質疑該領域是否需要重啓。而萊斯內關於Aβ*56的研究的橫空出世則堅定了“β澱粉樣蛋白沉積（Aβ）”假說，併爲阿爾茲海默症的研究指了一條“明路”。

根據Web of Science數據庫，《自然》雜誌的這篇論文已被約​​2300篇學術文章引用——比2006年以來發表的除四份其他阿爾茨海默病基礎研究報告之外的所有報告都多。自那時以來，美國國立衛生研究院每年對“澱粉樣蛋白、寡聚體和阿爾茨海默病”研究的支持從接近零上升到2021年的2.87億美元。

直到2022年7月22日，《科學》雜誌發表了一篇調查報告《田野上有污點嗎？一名神經科學圖像偵探在數十篇有關阿爾茨海默病的文章中發現僞造的跡象，威脅到該疾病的主流理論》，指出萊斯內的研究涉嫌造假。

該報告提及，美國範德堡大學的神經科學家兼醫生馬修·施拉格在數十篇期刊文章中發現了明顯被修改或重複的圖像，其中就包括萊斯內在《自然》發表的關於Aβ*56的研究。

而《科學》雜誌爲期6個月的調查爲施拉格的懷疑提供了強有力的證據，並對萊斯內的研究提出了質疑。應《科學》雜誌要求，一位獨立圖像分析師和幾位頂尖的阿爾茨海默病研究人員對審查了施拉格的大部分發現，同意他的總體結論，這些結論對數百張圖片提出了質疑，其中包括萊斯內論文中的70多張圖片。

分子生物學家、著名法醫圖像顧問伊麗莎白·比克 (Elisabeth Bik) 表示，作者“似乎是將不同實驗的照片拼湊在一起，從而得出了這些圖表。獲得的實驗結果可能不是預期結果，數據可能已被更改，以更好地符合假設。”而一些阿爾茨海默病專家懷疑，萊斯內的研究誤導了阿爾茨海默病研究長達16年。

2022年，《科學》雜誌就此事件採訪Aβ*56和阿什，雙方均拒絕迴應。但是當時阿什表示，“我仍然對Aβ*56充滿信心”，並指出她正在研究Aβ寡聚體的結構。“我們初步取得了令人鼓舞的成果。我對這項工作仍然感到興奮，並相信它有可能解釋爲什麼儘管最近針對澱粉樣斑塊的治療失敗了，但Aβ療法仍可能有效。”

兩年後，阿什同意撤回關於Aβ*56的研究，並且終於公開回應此事。她表示：“儘管在兩年前我才注意到這篇已發表的論文中存在任何圖像處理，但很明顯，萊斯內2006年發表在《自然》雜誌的文章中的幾張圖片被處理過……對此，我作爲資深作者和通訊作者負最終責任。”但萊斯內未作公開回應。

Aβ*56尚未顛覆Aβ假說

事實上，Aβ*56只是Aβ寡聚體形態其中的一種，也並非該領域研究最豐富的寡聚體。Aβ*56研究造假難以全盤否定Aβ假說。

《科學》雜誌的調查報告還指出，在關於Aβ*56研究發表後的16年時間裡，除了萊斯內和阿什分別或合作發表的相關文章外，只有少數其他團隊報告檢測到了Aβ*56。也有不少科學家公開表示，無法在人體體液或組織中找到Aβ*56。

臨牀藥物開發工作者張巍峰對界面新聞記者表示，研究人員需要重複研究成果，分離出這種蛋白質才能進行下一步的研究，如果未能在體外細胞或動物體內驗證其針對已知目標的效果，則不太可能倉促啓動臨牀試驗。因此，儘管關於Aβ*56的研究文章被引用次數很多，但卻很難投入臨牀試驗。

就在《科學》雜誌發表關於Aβ*56研究造假的調查報告不久，該雜誌又刊發了藥物研究開發資深從業者Derek Lowe的一篇評論文章，Derek也表示其一直未找到專門針對Aβ*56低聚物本身的臨牀試驗。

Derek表述到，從上世紀90年代開始，Aβ假說就是阿爾茨海默病原因的主流假說，雖然有很多理由可以支持這一點，但是卻都以失敗告終。因此，研究者們認爲，也許Aβ真的是阿爾茨海默症的原因，但不是目前在研究的Aβ的形式，真正的原因可能在上游，也就是在蛋白質的小可溶性寡聚物中。

也就是說，在萊斯內研究Aβ*56之前，這種假設已經存在，萊斯內的這項研究則是讓更多研究者前仆後繼地加入到這個陣營中來。

Derek表示，即使在2006年該研究發表後的頭幾年，其他研究人員也未能找到Aβ*56，但這絲毫沒有減慢Aβ寡聚物的研究速度。雖然沒有人能證明某種特定的寡聚物物質是阿爾茨海默症的致病原因子，但也沒有人能證明沒有這樣的致病因子。Derek認爲，對於Aβ寡聚物的研究是研究阿爾茲海默症的整體進程中的必經之路。

簡而言之，Derek認爲，不能將過去這些年對於阿爾茲海默症研究的進展困難全部歸咎於Aβ*56的研究。

就在去年7月6日，美國食品藥品監督管理局（FDA）宣佈，完全批准阿爾茨海默病新藥lecanemab（侖卡奈單抗）上市，今年1月9日，該藥也在我國獲批。2022年公佈的Lecanemab三期臨牀數據顯示，Lecanemab治療18個月，治療組相對安慰劑組臨牀癡呆評分總和量表（CDR-SB）評分下降減緩了27%，其他次要終點指標均有改善。

2023年7月18日，另一款阿爾茨海默病新藥Donanemab公佈了三期臨牀數據，在75歲以下的受試者 (n=542) 中，donenamab使iADRS（用於臨牀試驗環境的全球阿爾茨海默病嚴重程度的綜合測量）的下降減緩了48%，CDR-SB的下降減緩了45%。這兩款藥物都是針對Aβ的藥物。

張巍峰表示，lecanemab、donanemab的3期臨牀試驗成功部分支持了Aβ假說，因爲它們觀察到的療效有限，仍無法令人滿意地控制阿爾茨海默病進展。他個人傾向於相信阿爾茨海默病是多種因素共同作用下的疾病。