百億美金的勝利，疫苗新貴崛起啓示錄

過去幾年，國產創新疫苗企業講故事的時候，最喜歡提的一個概念是：國產替代。

即，國內疫苗品種與海外疫苗品種，存在代際差距。在這一邏輯下，只要企業在特定的品種領域，跑得足夠快，也將收穫足夠的想象空間。

這句話乍聽起來沒什麼問題，但忽略了一個重要前提：新舊王的權力交接，往往來自對產品的解構與重塑。如果達不到這一點，紅利期，可能也只是非常短暫的。

也正因此，雖然不少疫苗企業，多個潛力大單品的進展越來越多，但市值、估值卻越來越低。

相比之下，海外疫苗企業Vaxcyte，走出了不一樣的路徑。

截至目前，其進入臨牀的疫苗管線，只有VAX-24、VAX-31兩款肺炎疫苗。進度最快的VAX-21，還只處於臨牀2期階段。

但這並不妨礙華爾街對Vaxcyte的看好。9月3日，隨着VAX-31積極的臨牀數據公佈，Vaxcyte股價大漲36.39%，市值已經超過120億美金；自2022年至今，Vaxcyte股價逆勢上漲超320%。

Vaxcyte做對了什麼？細究起來，Vaxcyte的成功哲學並不複雜：不要追逐，而要跟着進化。

捲到31價

新冠疫苗之前，輝瑞的13價肺炎疫苗是全球“疫苗之王”，2018年全球銷售額接近60億美元，遠超第二名9價HPV疫苗（31.5億美元）。

沒人願意錯過這麼大的市場。而就在國內企業還在卷13價肺炎疫苗（PCV13）的時候，Vaxcyte卷向了價型的升級。VAX-24是覆蓋24個病毒類型的疫苗，而VAX-31則捲到了31個類型。

固然，13價肺炎疫苗已經給肺炎的預防，帶來了劃時代的改變。但是，PCV13普及程度大幅提升的同時，也帶來了新的煩惱：病毒類型的替換。

自引入PCV13以來，疫苗中包含的血清型引起的疾病發病率有所下降。然而，有一種現象稱爲血清型替換，即在廣泛接種疫苗後，血清型覆蓋之外的增量毒株，將會成爲肺炎的罪魁禍首。

現在的美國市場，就遭遇了這個困境。根據2020年發佈的數據，2017年兒童和成人IPD（肺炎球菌性肺炎）發病率的71%以上是由PCV13涵蓋的13種菌株以外的菌株引起的。

很顯然，我們需要更廣譜的PCV來保持對歷史致病菌株的保護，同時擴大覆蓋範圍以解決當前流行的和新出現的菌株。

這也是肺炎疫苗繼續迭代的邏輯。默沙東的PCV15、輝瑞的PCV20，都是在此邏輯下面世的。儘管取得了這些進展，但這些第三代疫苗的覆蓋率僅解決了流行疾病的一半。

對此，Vaxcyte希望做得更多。VAX-24和VAX-31分別將覆蓋率提高到目前在美國成年人羣中傳播的疾病的約63%和95%。

而這，也支撐起市場對Vaxcyte的無限期待。

戰勝輝瑞的預期

“VAX-31的表現令人震撼”。在發佈1/2期數據後，有海外分析師這樣評價。

確實，不管是免疫原性還是安全性，看起來VAX-31都值得期待。

免疫原性方面，不管是高劑量還是低劑量組，VAX-31的戰鬥力都不弱於輝瑞的20價肺炎疫苗，VAX-31 在所有20種血清型上都達到非劣效性，部分血清型甚至更強。具體來看：

在高劑量下，所有20種血清型均符合OPA反應非劣效性標準，20種血清型中有18種的GMR大於1.0,7種血清型實現了統計學上更高的免疫反應。

在中等劑量下，所有20種血清型都符合OPA反應非劣效性標準，20種血清型中有13種的GMR大於1.0,5種血清型實現了統計學上更高的免疫反應。

在低劑量下，20種血清型中有18種符合OPA反應非劣效性標準，20種血清型中有8種的GMR大於1.0，三種血清型實現了統計學上更高的免疫反應。

平均來看，VAX-31高劑量組對共享血清型的免疫反應高25%，中劑量高10%。

而對於VAX-31特有的所有11種增量血清型，所有三種劑量都符合優效性標準。所以，在效果這一層面，VAX-31的表現絕對是超出預期的。

並且，在安全性和耐受性方面，VAX-31都相對良好。根據完整的六個月安全性數據， VAX-31在研究的所有劑量下都顯示出與 PCV20 相似的安全性特徵。

鑑於積極的數據，瑞穗分析師表示， VAX-31有可能取代輝瑞的Prevnar 20，甚至可能取代 默沙東今年剛獲批上市的21價肺炎球菌結合疫苗Capvaxive。Prevnar 20可以覆蓋該年齡組52%的病毒類型，而Capvaxive的目標則是84%。

考慮到肺炎疫苗的市場預期超過百億美元，因此市場對VAX-31充滿期待。儘管創新藥遭遇史上最強寒冬，但2022年至今，Vaxcyte股價漲幅超過320%，最新市值超過120億美元，約854億人民幣。

雖然VAX-31距離成功，還有很長的路要走。Vaxcyte預計，將在2025年中前啓動VAX-31所有劑量組的三期臨牀，並於2026年完成。

用壁壘制勝

市場的高預期也可以理解，VAX-31如果能夠成功，可能會爲Vaxcyte帶來極高的競爭壁壘。畢竟，更好的肺炎疫苗，不是一個簡單的堆價型的工作。

當前的肺炎疫苗技術路線，存在很大的侷限性。

一方面，傳統的偶聯方法無法控制多糖在蛋白質載體上的偶聯位置。

例如，所有版本的沛兒疫苗中使用的蛋白質載體都是CRM197，這是一種白喉毒素，通過單點突變使其無毒。CRM197蛋白含有39個賴氨酸，其中約20%與相關的T細胞表位相鄰。

傳統的偶聯化學隨機地將多糖附着在蛋白質載體上的衆多賴氨酸上。當多糖與T細胞表位共存的賴氨酸殘基共價結合到蛋白質載體上時，它會阻斷T細胞表位對免疫系統的呈遞，從而阻止T細胞反應的誘導。

這些關鍵表位的掩蓋阻止了向T細胞依賴的免疫反應的轉換，抵消了蛋白質載體的好處。

另一方面，存在顯著的“載體抑制”效應。

當蛋白質載體和抗原的B細胞表位被呈遞給免疫系統，會導致B細胞對各自的免疫原相互競爭，以獲取未被阻斷的T細胞表位。這種現象，會減少多糖抗原的免疫反應，導致載體抑制。

載體抑制的結果，是針對疾病特定多糖的目標免疫反應減少，隨着蛋白質載體的累積量增加而加劇。

因此，隨着價態的增加，免疫響應減弱是難以避免的現實。在一項對嬰兒進行的嚴格控制的3期研究中，當PCV20與PCV13進行比較時，PCV20針對每種疫苗中所有13種共同菌株的多糖的IgG抗體，反應都較低。

並且，載體抑制的問題因用於製造當前肺炎球菌結合疫苗的傳統偶聯化學而加劇，包括PCV13、PCV15和PCV20，這需要比多糖抗原更多的CRM197蛋白載體來完成偶聯反應，以及長時間的反應和可能損害多糖抗原上關鍵表位的苛刻條件。

這導致它們的單價結合物中蛋白質載體與多糖抗原的比例更高（平均約爲1.1），以及與任何給定多糖抗原的量相比，最終配方中累積的蛋白質載體的量更多。

例如，在上市的PCV20配方中，相對於每種多糖的2.2微克（6B型爲4.4微克），有51微克的蛋白質載體CRM197。疫苗中蛋白質載體的量遠遠超過多糖抗原，從而加劇了上述討論的載體抑制效應。

也正因此，覆蓋更多價型的道路，挑戰重重。這也是爲什麼，分析師在看到VAX-31對PCV20針對的所有血清型，都展現出非劣性的時候，會感到震驚。震驚的同時，他們也會給出更高的預期。

畢竟，難才更有價值。