北化徐福建、趙娜娜、申鶴雲ACS Nano：基於兩親性聚氨基酸納米佐劑的腫瘤疫苗實現高效個體化免疫治療
癌症嚴重威脅着人類健康，腫瘤疫苗通過激活抗原特異性免疫反應來對抗腫瘤，已經成爲腫瘤治療的一種有效手段。儘管如此，腫瘤疫苗的治療效果受到免疫原性不足、免疫逃逸、及免疫抑制的阻礙。爲此，可以開發能直接殺死腫瘤細胞並促進腫瘤相關抗原（TAAs）釋放的原位腫瘤疫苗來增強免疫原性，但是腫瘤微環境（TME）中乏氧、高表達的PD-L1及腫瘤中的免疫抑制細胞，極大地抑制了細胞毒性T淋巴細胞（CTL）的浸潤和活化，阻礙了納米疫苗的治療效果。因此，開發更安全有效的納米疫苗，同時促進TAAs釋放和調節免疫抑制TME將是非常理想的策略。
近期，北京化工大學徐福建教授、趙娜娜教授、申鶴雲副教授聯合開發了含有抗原-光熱劑與兩親性聚氨基酸納米佐劑的腫瘤疫苗（OMPP）。該納米疫苗能在近紅外光照射下觸發TAAs原位釋放進行個體化腫瘤治療，改善免疫抑制TME，有效激活抗腫瘤免疫反應抑制B16-OVA黑色素瘤的生長，並能防止腫瘤術後復發。該研究提出了一種通過整合載體和佐劑構建納米疫苗的簡單策略，同時探索了其促進抗原釋放和調節免疫抑制的固有特性，實現了高效免疫治療，相關工作以“Potent Amphiphilic Poly(Amino Acid) Nanoadjuvant Delivers Biomineralized Ovalbumin for Photothermal-Augmented Immunotherapy”爲題發表在ACS Nano。
作者設計構建了由苯丙氨酸修飾的聚穀氨酸（PF）、聚賴氨酸（PL）及OVA-MnO x（OM）自組裝形成的納米疫苗（OMPP）。PF-PL不僅作爲載體能夠高效穩定地負載抗原，並能在溶酶體的低pH微環境中質子化，誘導PF疏水性增加，促進抗原溶酶體逃逸，還用作納米佐劑，有效誘導樹突狀細胞（DC）成熟。OMPP納米疫苗的光熱性能使其可以有效誘導腫瘤免疫原性細胞死亡並觸發自體抗原的釋放，增強免疫治療的治療效果。此外OMPP能夠有效緩解腫瘤乏氧，下調PD-L1的表達，調節免疫抑制M2腫瘤相關巨噬細胞（TAM）、調節性T細胞（Treg）和髓源性抑制細胞（MDSC）重塑免疫抑制TME。
圖1 OMPP納米疫苗的製備及其光熱/免疫治療流程圖
OMPP具有良好的生物安全性，並且能有效遞送抗原和促進抗原的細胞質遞送，同時OMPP納米疫苗介導的光熱治療能夠誘導顯著的細胞免疫原性死亡，有效促進DC成熟。在B16-OVA黑色素瘤小鼠模型中研究了OMPP的抗腫瘤治療作用和免疫應答（圖2）。將B16-OVA黑素瘤小鼠隨機分爲PBS、NIR、OM、OMPP和OMPP+NIR組5個治療組。PBS組和NIR組腫瘤生長迅速，OM治療可以在一定程度上抑制腫瘤的生長，OMPP組的腫瘤生長受到顯著抑制，OMPP+NIR組表現出更高的腫瘤抑制效率和治療效果，證明光熱/免疫治療效果顯著，OMPP+NIR組也顯著延長了小鼠的存活時間。此外OMPP納米疫苗具有良好的體內安全性，可作爲原位個體化疫苗增強癌症免疫治療。
圖2 OMPP納米疫苗的光熱增強免疫治療效果
作者團隊隨後模擬臨牀術後腫瘤轉移病情，手術完全切除原發腫瘤後，建立異位腫瘤復發模型，之後給小鼠接種PBS、OM或OMPP納米疫苗。可以觀察到，接種OM和OMPP的小鼠腫瘤生長明顯受到抑制（圖3）。並且與OM相比，接種OMPP對腫瘤生長具有更加明顯的抑制作用，這歸因於OMPP強大的免疫佐劑特性。並且對小鼠的淋巴結和遠端腫瘤中的免疫細胞進行分析，與PBS和OM組相比，OMPP組小鼠的DC成熟比例明顯增加，遠端腫瘤中CTL和CD4+輔助性T淋巴細胞的比例明顯更高，證明成功誘導了T細胞介導的全身抗腫瘤免疫。同時，OMPP表現出顯著的免疫治療增強效果，使TAM向M1表型極化，促炎細胞因子分泌量明顯升高。相關實驗結果顯示，OMPP納米疫苗可以增強小鼠T細胞介導的抗腫瘤免疫，並能夠有效抑制腫瘤術後復發。此外，OMPP納米疫苗還顯示出良好的預防作用，能有效地保護接種的小鼠免受腫瘤的侵襲。
圖3 OMPP納米疫苗的預防腫瘤術後復發效果評價
【小結】
作者構建了載體與佐劑一體化的OMPP納米疫苗，實現光熱增強的個體化免疫治療，並且有效預防術後腫瘤復發。PF-PL納米佐劑，通過pH響應質子化促進抗原的細胞質遞送，增強了DC的成熟。OMPP有效緩解了腫瘤乏氧，下調PD-L1的表達，減少免疫抑制細胞，改善免疫抑制TME。這項工作充分利用了納米疫苗的自身理化特性以促進抗原釋放和逆轉免疫抑制，爲增強個體化免疫治療應用提供了新思路。
論文鏈接：
https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/acsnano.4c10688
來源：高分子科學前沿
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