陳建煒／臺灣疫苗進度落後沒面子？國產疫苗不要急着上路！
新冠肺炎的狀況在國際間瞬息萬變，3月3日我國向AstraZeneca公司直接購買的疫苗已有部分運抵臺灣；隨着疫苗在國內即將開始施打，我國政府現行對疫苗的態度是「外購」及「國產」並行，宣稱訂購量已有數千萬劑，然而這其中有的是「先進國家已覈准緊急使用的疫苗」，有的卻是「還在研發中、臨牀數據有限、尚未覈准」的國產疫苗。
從嚴謹的科學角度而言，把兩者放在一起並提是不適當的；這或許不是發言者的原意，蔡總統2月18日在臉書向國人說明疫苗外購及研發進度的圖表中亦清楚地將兩者加以區隔〔1〕；但有些媒體報導中，以加總的方式來描述卻可能給人錯誤的印象〔2〕。
針對國產疫苗，兩位醫界的前輩曾在近期撰文評論〔3〕〔4〕，筆者亦將以臨牀試驗專業之教育者的身分，就國產疫苗的臨牀評估進行深入分析。
▲ 首批11.7萬劑AZ疫苗3月3日抵臺。（圖／交通部提供）
現今在臺灣談「國產疫苗」，已摻入許多非科學的考量，從國家安全、生技政策、民族自尊，到不能在枱面上說、可大撈一筆的股價波動，都可能是一些人討論這議題的動機，也因此出現了一些似是而非的言論。
此文絕非要「唱衰」國產疫苗，許多人（包括沒有利益衝突的筆者、正派經營的廠商、研究團隊、正當的投資人、熱心爲臺灣打氣者 ...）都希望國產的疫苗有效，然而生技研究並非靠「願望」就能成功，還是要遵循科學及法規的準則進行研發和驗證；本文將就事論事，從實證立場加以說明。
疫苗效力評估 並不簡單
雖然鄧小平不是醫生，但他的名言「不管黑貓白貓，捉到老鼠就是好貓」用作醫療產品（包括疫苗）的核準原則卻很適當，以下就此分兩點說明：
第一、對一般人而言，「是否捉到老鼠」很容易判斷，但判斷「一個疫苗是否有效」，卻不是那麼簡單。
以治療實體癌症病患爲例：一個可供參考的療效指標是「腫瘤縮小」，另一個療效指標是「病人可以活比較久」；筆者若患有實體癌症（如肺癌），醫師告知有兩種藥，A可讓腫瘤縮小，但還不知道能否延長壽命、B則已有臨牀試驗發現可延長壽命，那麼我會選 A 還是 B？哪個指標比較重要？
施打疫苗後，人體的免疫系統會產生中和抗體及許多的細胞反應來對抗病毒，在這些對抗病毒的武器中，中和抗體比細胞反應容易測量，故被視爲一個替代的療效指標（surrogate end point)，然而「施打疫苗、有產生中和抗體」就等於「捉到老鼠」了嗎？應該不是！更重要的是能預防有臨牀症狀的新冠肺炎，特別是重症（要住加護病房、用呼吸器、葉克膜或死亡）；因此先進國家如英國、美國及歐盟的藥政管理單位覈准疫苗緊急授權使用（EUA）的條件，並不是中和抗體的產生，而是必須看到疫苗能有效地預防有臨牀症狀的新冠肺炎。
第二、「黑貓、白貓、黃貓、花貓 ...」的概念，如果用在疫苗及藥品，就是不同的平臺及作用機轉，如mRNA、蛋白質、病毒載具、滅活疫苗等，雖然這些生物機轉在學理很重要，但卻不應是覈准疫苗時主要的考量標準。
醫學文獻及醫療產品發展過程中「理論上有效、初期人體試驗有效，但大規模臨牀試驗發現是無效或有害」的案例太多了，再具有吸引力的理論，還是需要大規模臨牀試驗加以驗證，這纔是近代實證醫學的精神。
▲ 學者強調，醫療產品初期人體試驗有效，但大規模臨牀試驗後，發現無效或有害的案例很多！（圖／路透）
「這疫苗的學理基礎紮實，又在兩、三千人中產生中和抗體，足夠做爲覈准EUA的證據嗎？」這應由藥政管理單位，如我國食品藥物管理署（本文以下簡稱爲食藥署）來決定。
醫療產品會直接影響民衆健康，又具有龐大的商機，要怎樣評估、根據怎樣的科學標準，要有一個有公權力的單位訂出相關的技術準則，有如球賽中公正的裁判，而廠商則如球員，在清楚可行的技術準則下進行藥品及疫苗研發，過去數十年國際間醫療產品的研發都是遵循這樣的模式。
▲ 美國醫學界認爲，疫苗的「臨牀效果」纔是具說服力的證據。（圖／達志影像／美聯社）
我國藥政管理系統師承美國FDA，我們就來看看美國這次對新冠肺炎疫苗的做法。
前述「這疫苗的學理基礎紮實，又在兩、三千人中產生中和抗體」的問題，在2020上半年確曾被討論，當時的美國有很大的經濟及政治壓力（時任總統要競選連任，如果疫苗很快上市、可安定民心，不管有沒有效，都是可炫耀的政績），但美國醫學界秉持實證醫學的態度，大力反對，認爲臨牀效果（即預防重症）纔是有說服力的證據。
美國FDA 畢竟是有深厚的實證醫學文化，有衆多的技術官員，他們力抗來自白宮的壓力，在2020年6月底公告了技術準則，要求疫苗試驗對臨牀效果進行評估，而非只看中和抗體的效價，廠商也都認同，並依該準則設計了相應的臨牀試驗，各試驗爲精確評估臨牀效果而收案數萬人，並努力在數月間將試驗完成，這其中涉及的衆多眉角，都已曾在專業論文中討論。〔5〕
▲ 美國「超光速行動」的主要顧問 Moncef Slaoui 博士有豐富的疫苗研發經驗，2014年1月時，他擔任一跨國公司的全球研發負責人，在臺灣和一些醫界人士會面，前坐者爲 Slaoui 博士，後面站立者爲筆者。（圖／陳建煒提供）
美國「超光速行動」 教練＋球員尊重裁判
美國是自由市場，在生醫領域政府鮮少主動輔導個別廠商，但在新冠肺炎的龐大壓力下，政府的研究單位都下場扮演教練和廠商合作，出錢出力以加速研發，相關政策稱之爲「超光速行動」（Operation Warp Speed）。
爲了賽事順利進行，裁判、教練、及球員之間無可避免需密集溝通，但教練及球員會尊重裁判，裁判則按照已公告的技術準則去進行疫苗數據的評估，最後FDA都會召開一個專家委員會，邀請沒有利益衝突的專家來討論，全程公開轉播，可以說是裁判又請額外的獨立裁判來協助，以昭公信；參與的各方嚴守分際是最重要的態度，因爲若美國FDA在此疫情動盪時期失去了公信力，真的是會動搖國本。
▲ 2020年5月，川普總統在白宮介紹Moncef Slaoui博士於 「超光速行動」的角色 。（圖／達志影像／美聯社）
臺灣技術準則如何定義「有效性」？
在臺灣，媒體報導食藥署在2020年10月底制定覈准疫苗 EUA 的技術準則：「只要是藥廠的第二期臨牀試驗收案人數達3千人，而且追蹤確認安全性以及有效性，就可以先量產100萬劑，優先給高風險族羣施打。」〔6〕
然而，該技術準則並未對外公告「有效性」是指「對重症的預防」（如歐美英的要求）？還是「中和抗體的效價」（替代性的指標）？考量臺灣根本沒有社區感染的現況，打疫苗的沒有重症、不打疫苗的也沒有重症，在本土進行的試驗自然無法評估重症預防的效果，所以合理的推測當時是以中和抗體爲有效性指標，在當時無任何疫苗被證實能預防重症、各國人心惶惶的時空背景下，筆者對此準則雖抱持懷疑、但仍予以尊重。
然而四個月後，在我國未曾公告技術準則內容有所更新之情況下，從去年十月底「先量產一百萬劑」的說法，在沒有任何更具說服力的數據支持下，近日有些媒體已報導，2021年中將有數百萬，甚至千萬劑以上的國產疫苗可供施打〔7〕。
▲ 圖爲國產疫苗臨牀試驗。（圖／網友提供）
技術準則隨疫情演變
在此要多談一個技術問題。
話說回來，利用替代的療效指標，作爲藥品的核準基礎是有先例可援的。例如降血壓藥，可降低血壓即可覈准，不需事先證實可以預防中風及心肌梗塞，因爲血壓及中風和心肌梗塞的關係是有多年的實證研究結果來支持，藥政管理單位可接受這替代指標；在疫苗研發領域，也曾探討此議題〔8〕，但尚未有定論，何況醫學界對抗新冠肺炎，僅有一年多的經驗，實證數據有限。
這一年多以來，雖已有超過數十萬人的臨牀試驗資料，但其血清中的中和抗體及細胞反應數據，應該還在分析中，若有一天這些數據都公告了，經過集中分析後，或許可以客觀地評估中和抗體、免疫細胞反應等在預防重症中所扮演的角色；技術準則也會隨疫情發展而演變，美國 FDA 於 2021年2月22日公告的技術準則正是如此而來。
隨着變種病毒的出現，各疫苗公司已在發展下一代的疫苗（例如 Moderna 的 mRNA-1273.351），因爲同一平臺的第一代疫苗已透過臨牀試驗證實能有效預防重症，故美國 FDA 對同一平臺之下一代疫苗，只要求能對變種的病毒產生足夠的中和抗體即可。該技術準則和我國對國產第一代疫苗「可能」只要求有中和抗體數據即核發 EUA 是不同的。
另外，由於各疫苗廠用來定量中和抗體的方法是不同的，要比較不同試驗的中和抗體數據亦非易事。在前述美國 FDA 所公告的技術準則中即明確指出「尚無數據可確認中和抗體的效價要多高，才能預防有臨牀症狀的新冠肺炎。」〔9〕
「做完二期試驗，6月或7月可打疫苗」之說法，或許來自專業素養不足的媒體報導，因其遺漏了重要步驟，正確的流程應該是「先有合理、清楚可行、可受公評的技術準則，再設計並執行臨牀試驗，做完試驗後讓證據說話。」
現在試驗開始進行，教練和球員都應遵守規則，雖然有些媒體會很有興趣，但疫苗廠及試驗主持人都不應在此階段，即宣稱自家的疫苗有多好，而應該讓食藥署及醫藥品查驗中心的技術同仁進行獨立的專業判斷。
▲ 學者指出，在疫苗試驗開始後，疫苗廠及試驗主持人都不應在此階段，宣稱自家的疫苗有多好。圖爲國光生物科技董事長詹啓賢，面對國家疫苗隊相關問題，嘴巴緊閉不願多談。（圖／記者湯興漢攝）
要面子、還是裡子？炒短線？還是放眼長線？
如果把疫情發生至今之歷程視爲學期前段，臺灣的期中考成績是全球前幾名毋庸置疑、可喜可賀，不過下一次考試的考卷可不同了。筆者認爲，只要我們捉住防疫重點，仍可成功地保障國民生命安全，若不急於開放國門，在現今堅壁清野的入境管制措施下，先讓第一線醫護人員施打疫苗，低風險者慢一點施打，影響不大。
韓國已於2月26日開始施打疫苗，並有雄心在九月底達成70%的接種率〔10〕，我們的進度暫時落後好像面子掛不住，但我國外購的疫苗終將在未來數月間陸續抵臺，加上我國優異的疫苗接種系統，只要繼續落實現行的防疫措施，國民生命安全仍將受充分的保障。
▲ 以色列民衆施打新冠疫苗。（圖／達志影像／美聯社）
國產疫苗不必匆促上路
隨着富有國家疫苗接種的普及、疫苗公司產能的提升，疫苗取得會慢慢轉爲買方市場。
Moderna公司2月25日公告2020年的財務報告及2021 年的預測，今年的生產量至少可達七億劑，並朝十億劑的目標努力。
美國 FDA 2月27日覈准了Johnson& Johnson公司（簡稱J&J）的疫苗，拜登總統隨即動用「國防生產法案」（Defense Production Act）所賦予其之權力，促成另一家疫苗大廠和J&J共同大量生產疫苗，並將全美國成年人完成接種的目標達成日期提前至2021年5月。
歐洲的全面接種雖然會晚一點完成，但可預見今年下半年的疫苗市場會很不一樣，我們應密切注意 COVAX 及其他疫苗的發展 （如Novavax及CureVac的疫苗），但不必急於在此時放寬技術標準，讓國產疫苗匆匆上路。
▲ 學者建議政府，持續注意COVAX（疫苗全球取得機制）的發展。（圖／路透）
國產疫苗進軍國際 需進行第三期試驗
筆者在業務上和國內幾家疫苗公司都有互動，這些公司都知道生技產業本就有潛在的財務風險，也有相當的技術及生產能力。然而，我國政府能夠做到的、出錢出力畢竟有其限度，去年時代雜誌（Time）統計了美國政府對各疫苗廠的投資及預先採購，截至2020年12月中，總金額是124億美元〔11〕。
大規模臨牀試驗需要龐大的資金及技術，我們政府對各國產疫苗公司數億臺幣的財務補助，相比而言是不足的。國內兩支疫苗的第二期臨牀試驗已開始收案，各醫學中心的主持人都是國內醫界精英，如能在臺灣完成優質試驗，不管結果如何，都是正面的經驗，我們應全心支持這些試驗。長遠來看，我們的疫苗若欲進到國際市場，仍然須到國外進行第三期試驗、證明能預防重症。
▲ 學者指出，臺灣國產疫苗須遵循國際技術準則，產品纔有國際競爭力。（圖／路透）
遵循國際技術準則 國產疫苗纔有競爭力
「爲了國家安全，我們要發展疫苗產業」已是老掉牙的議題了，從 2003 年的SARS、2009年的 H1N1流感，直到現在，不曉得多少政府長官及學者專家都講過了，平時不燒香、臨時抱佛腳是沒有用的。在現今疫情之下，有效防疫並讓整體經濟能隨國際經濟復甦而活絡發展是當務之急，如能「順便」發展疫苗產能也很好，但兩者畢竟不同，輕重緩急宜有先後順序。
2020年10月時因全球疫情告急、國際疫苗研發尚未見實效、風聲鶴唳之際，可考慮放寬標準使國內廠商得以加速量產百萬劑疫苗以解燃眉之急，然而在國際間陸續出現具療效實證之疫苗後，相關技術準則應跟隨國際標準而演變；要厚植生技產業，不能只看短期，還是要遵循國際的技術準則，我們的產品纔會有國際競爭力，這纔是正途，揠苗助長對有意長期發展的公司未必是好事。
總結而言，從2020年1月至今，臺灣民衆有幸活在一個和其他許多國家疫情發展迥異的平行世界，筆者非常珍惜；隨着新冠肺炎疫苗在國際間的普及，或許在今年北半球的夏天就可看到疫情的舒緩；然而隨着變種病毒的出現，疫苗的研發，包括不同技術平臺的第一代疫苗及同一平臺下的第二代疫苗，都會繼續進行。期望我國藥政管理單位能採用最即時的技術準則，用同一標準、客觀地評估國內外疫苗，以保障國人健康。
（聲明：本文僅代表作者之個人立場，不代表臺大醫院。作者沒有任何的財務利益衝突。本文稿費全額捐贈給財團法人勵馨社會福利事業基金會。）
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