膽道惡性腫瘤基因突變研究進展與展望
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探索膽道惡性腫瘤基因變異，助力膽道惡性腫瘤精準治療
膽道系統腫瘤（BTC）是一類罕見的、具有高度異質性和侵襲性的惡性腫瘤，根據解剖位置分爲肝內膽管癌（iCCA）、肝外膽管癌（eCCA）和膽囊癌（GBC）[1]。BTC起病隱匿、進展迅速，確診時多爲晚期，且具有強侵襲與轉移性，易浸潤周圍組織併發生遠處轉移，手術根治難度大，預後極差，患者中位生存期常不足1年，5年生存率僅爲5%~15%[2,3]。既往BTC的一線治療以化療爲主，但隨着TOPAZ-1[4]和KEYNOTE-966[5]這兩項全球性大型Ⅲ期臨牀試驗取得陽性結果，免疫聯合化療已經成爲晚期BTC一線治療新標準[6]。近年來，隨着基因組高通量測序技術（NGS）的高速發展，BTC的基因突變譜逐漸被揭示，爲精準醫療和靶向治療提供了重要依據。一篇發表於《中華外科雜誌》的綜述“膽道惡性腫瘤的基因組突變譜研究進展[7]”探討BTC基因突變的最新研究進展，並展望其未來發展趨勢。本文旨在解讀該綜述核心內容，以期爲臨牀診療和基礎研究提供參考。
BTC基因突變的轉化研究與臨牀應用
NGS在腫瘤研究和分子病理中廣泛應用，已鑑別出BTC的基因組變異和染色體異常，深化了對腫瘤分子機制的理解，明確了治療靶點，促進了靶向藥物研發。臨牀轉化方面，通過靶向藥物作用於BTC細胞上的特定分子或信號通路，可能有效抑制BTC的進展，突破化療耐藥瓶頸，提高治療精準性。腫瘤基因組測序已用於篩查、診斷、治療和藥物開發。當前，臨牀轉化治療模式正積極探索以基因組突變或分子變異特徵爲核心靶點的個體化抗腫瘤治療策略。通過NGS，這些患者能夠篩選出精準的治療靶點，進而接受個體化治療，以期延長復發或轉移時間，甚至克服化療耐藥。根據現有研究，BTC患者可能從臨牀治療獲益的重要靶點主要包括成FGFR、IDH、ERBB、KRAS、BRAF和NTRK等。
· FGFR靶點
FGFR2是近年來在BTC中發現的最有前景的治療靶點之一。美國食品藥品監督管理局（FDA）已批准佩米替尼用於治療攜帶FGFR2基因融合或重排的不可切除的晚期或轉移性BTC患者，是首個獲批用於晚期BTC二線治療的靶向藥物。英菲格拉替尼是一種靶向FGFR1-3酪氨酸激酶抑制劑。Ⅱ期臨牀研究（NCT02150967）中，對具有FGFR2融合或其他改變的鉑類化療失敗的進展期BTC患者，使用FGFR2抑制劑英菲格拉替尼（BGJ398）進行治療，中期分析時，其疾病控制率（DCR）高達82%，顯示出該藥在抑制BTC腫瘤生長方面的有效性，並於2023年獲得NCCN指南推薦用於BTC的二線治療。然而在臨牀應用後期，經常觀察到患者出現獲得性耐藥現象，這是該治療方案面臨的一個重要挑戰。針對這一難題，有研究顯示第三代FGFR抑制劑futibatinib（TAS-120）爲英菲格拉替尼獲得性耐藥的iCCA患者帶來了臨牀獲益。除了已有的研究成果外，還有其他針對FGFR抑制劑的臨牀試驗正在進行中（NCT04238715、NCT04526106以及NCT04565275），旨在進一步探索FGFR抑制劑在相關領域的應用與療效。
IDH基因突變在膽管癌的發病機制中佔據關鍵地位，它通過影響三羧酸循環進而改變代謝途徑。有Ⅲ期臨牀試驗結果顯示，與接受安慰劑治療的患者相比，使用IDH1抑制劑艾伏尼布治療的BTC患者，中位無進展生存期（mPFS）和中位總生存期（mOS）均得到顯著改善。目前，艾伏尼布已被NCCN指南推薦作爲IDH1突變型BTC患者的二線治療方案之一。此外，一項對多種癌細胞系進行高通量藥物篩選的研究發現，攜帶IDH突變的iCCA細胞對多激酶抑制劑達沙替尼高度敏感。一項Ⅱ期臨牀試驗（NCT02428855）正致力於評估達沙替尼在治療IDH突變型晚期iCCA患者中的安全性和有效性。
ERBB的過度激活對GBC腫瘤細胞的增殖、遷移具有促進作用，並能誘導形成抑制性的腫瘤免疫微環境，從而加速GBC的發生與發展。在BTC的治療中，表皮生長因子受體1（ERBB1/EGFR）抑制劑如西妥昔單抗、帕尼單抗和厄洛替尼，已作爲單藥或聯合治療方案進行了臨牀試驗。目前針對人表皮生長因子受體-2（ERBB2/HER2）的靶向藥物包括曲妥珠單抗及小分子酪氨酸激酶抑制劑拉帕替尼和阿法替尼。對於HER2/neu擴增或過表達的GBC患者，靶向HER2的藥物如曲妥珠單抗、拉帕替尼及帕妥珠單抗在一項回顧性研究中顯示出了一定療效。但另有臨牀研究顯示拉帕替尼在進展期BTC的一線和二線中的療效無臨牀獲益，mPFS僅爲2.6個月，mOS僅爲5.1個月。然而，一項Ⅰ期臨牀試驗顯示，將EGFR和HER2雙靶點藥物Varlitinib與鉑類化療聯合治療BTC，DCR可達70%。總體而言，HER2靶向藥物在晚期BTC中的確切作用仍需深入的分子機制研究和更大規模的臨牀試驗來全面評估。
針對KRAS突變的靶向療法面臨挑戰，僅有MRTX-849與AMG510取得突破，兩者均針對KRAS G12C突變。對於BRAF突變，臨牀研究顯示，聯合使用BRAF抑制劑達拉非尼與絲裂原活化的細胞外信號調節激酶（MEK）抑制劑曲美替尼，治療BRAF V600E突變晚期BTC患者展現出顯著療效，mOS達到14個月，且客觀緩解率（ORR）爲47%。這一結果凸顯了MEK/BRAF雙重抑制策略在BRAF突變的BTC中的治療潛力。NTRK作爲另一重要靶點，與原肌球蛋白相關激酶（TRK）受體結合導致Ras/MAPK信號通路激活，從而通過ERK通路促進腫瘤細胞的增殖，導致了腫瘤的發生發展。恩曲替尼作爲一代NTRK抑制劑，在NTRK融合陽性腫瘤患者中，展現出良好的抗腫瘤能力。研究顯示54例晚期或轉移性NTRK融合陽性實體瘤患者（其中1例BTC患者）接受恩曲替尼治療後，ORR達到57%。此外，還有多種針對TRK受體的靶向藥物，如BPI-28592、賽曲替尼、瑞波替尼等，正處於臨牀試驗階段，有望爲NTRK陽性腫瘤患者提供更多治療選擇。
BTC基因突變譜研究的發展趨勢和未來展望
隨着測序技術的飛速進步，BTC的研究領域迎來了重大突破。這些技術不僅提升了測序的精確度和讀長，還深入研究了基因組中複雜結構變異的全貌，極大地推動了BTC生物標誌物和致病機制的研究進展。通過不斷完善基因突變圖譜，將爲BTC的分子分型、臨牀診療、藥物治療選擇及預後評估提供更多理論依據。基於體細胞與胚系突變的分子分型方法，不僅深化了對腫瘤生物學的理解，也爲制定個性化、精準的治療策略提供了有力支持。儘管當前精準靶向治療惠及的患者羣體有限，但隨着基因組學研究的深入和聯合用藥方案的優化，更多分子靶標及罕見基因組驅動因素將被解鎖，從而擴大腫瘤精準治療的受益範圍，顯著改善患者的預後。BTC的基因突變譜研究正引領我們步入精準治療的新時代，臨牀醫生能夠依據患者的個人基因組特徵進行分子分型和精準診斷，並據此制定個性化的治療方案。
未來可通過擴大研究規模、開展多中心合作研究，發現更多具有臨牀轉化意義的潛在基因組靶點，識別出更多有價值的生物學標誌物，研發針對高頻基因變異的靶向藥物，擴大BTC中可治療靶點的範圍，制定有效的多靶點聯合抑制方案。同時，探索基因突變與腫瘤微環境之間的相互影響，結合多種治療手段，將進一步提升精準治療的效果，爲BTC患者帶來更長的生存期和更高的生活質量。
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參考文獻：
[1]Khan AS, Dageforde LA. Cholangiocarcinoma. Surg Clin North Am. 2019 Apr;99(2):315-335.
[2]DeOliveira ML,et al. Cholangiocarcinoma: thirty-one-year experience with 564 patients at a single institution. Ann Surg. 2007 May;245(5):755-62.
[3]Anderson C, Kim R. Adjuvant therapy for resected extrahepatic cholangiocarcinoma: a review of the literature and future directions. Cancer Treat Rev. 2009 Jun;35(4):322-7.
[4]Oh DY, He AR,Qin SK, et al. Three-year survival, safety and extended long-term survivor (eLTS) analysis from the phase III TOPAZ-1 study of durvalumab (D) plus chemotherapy in biliary tract cancer (BTC).2024 ESMO GI # 279MO.
[5]Kelley RK,et al., Pembrolizumab in combination with gemcitabine and cisplatin for the treatment of advanced biliary tract carcinoma: Phase 3 KEYNOTE-966 study. 2023 AACR Clinical Trial Plenary Sessions (CTPL) 02.
[6]《2024 CSCO膽道惡性腫瘤診療指南》
[7]邱世梅,劉法濤,吳文廣,等.膽道惡性腫瘤的基因組突變譜研究進展.中華外科雜誌,2023，61(12) : 1124-1129.
審批編號：CN-139974 有效期至：2025-7-25
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