開心果、多酚、白藜蘆醇，盤點近期端粒研究及延長端粒實用方法

導讀

端粒是染色體末端的高度重複序列，其功能是保護染色體上的關鍵基因不受末端複製損傷[1]。隨着DNA複製次數的增多，端粒不斷縮短。當DNA複製次數到達“海夫利克極限”[2]時，細胞分裂就會停止，隨後迎來衰老、死亡。

如何延長端粒、減緩衰老速度，是人類永恆的問題。生命不息，研究不止。

1997年，西班牙分子生物學家Maria Blasco首次開發出端粒酶編輯模型小鼠[3]，這種技術在隨後的幾十年裡被廣泛地用於端粒研究中。現在，甚至有人通過注射編碼端粒酶的基因來延長端粒，使生理年齡年輕了20歲。

除了基因療法，近半年來的端粒研究領域還有哪些新動向呢？今天，派派就爲大家盤點近期最值得關注的“端粒新聞”。

近日，遺傳學和基因組學期刊Genes特刊上發表了一篇系統回顧，評估端粒長度與受孕結果之間是否存在相關性[4]。

本系統回顧納入了22項研究，3168名參與者。結果顯示，短端粒與男性生育能力的異常顯著相關，端粒長度較長的男性更易自然受孕，而端粒較短與較低的懷孕率有關。

吸菸[5]、飲酒[6]等不健康的生活方式，以及糖尿病、高血壓、動脈粥樣硬化等慢性疾病會增加ROS（活性氧）的產生[7]，並對端粒長度產生負面影響。

圖注：長端粒的精卵結合更易活產，且產生的後代端粒更長、更不易患退行性疾病。Ovarian cortex：卵巢皮質；Seminiferous tubule：生精小管

此外，端粒長度不僅會影響受孕成功率，更會影響後代的端粒長度——後代的端粒長度由父母的端粒長度共同決定[8-9]。

端粒更長的胚胎具有更高的細胞分裂能力，也就更容易在子宮中順利生長、順利娩出成爲嬰兒。並且，在成年之後，像這樣具有遺傳性長端粒的個體，罹患退行性疾病的風險更低[4]。

嗯，就祝各位希望生育的女性同胞們，在選擇孩子父親的時候，帶着顯微鏡級別的銳利雙眼。男同胞們，我不說你們也懂，保重。祝大家早生貴子！

2023年6月1日，國際期刊Neuroscience & Biobehavioral Reviews 上發表的一篇綜述，通過研究悲慘的童年經歷（如被忽視、被虐待、貧窮的家庭環境）對端粒磨損後果的影響，探討了端粒的關鍵結合蛋白——Shelterin蛋白在擴大端粒磨損後果、加速衰老方面的作用[10]。

Shelterin蛋白由六個亞基組成，其中，TRF1和TRF2與雙鏈端粒結合，而POT1與端粒的單鏈尾部結合。Shelterin蛋白促進端粒環形成，將單鏈端粒末端隱藏在雙鏈端粒內，以防止DNA損傷反應[10]。如圖所示：

圖注：散落的蛋白亞基失去對端粒的保護作用，轉而結合到其他部位。比如圖C中的RAP1亞基，可對基因“X”進行轉錄調控

隨着時間的流逝，Shelterin蛋白亞基在端粒上的結合減少，對端粒的保護作用減弱。這些蛋白亞基散落在細胞內（如細胞質、線粒體等部位），自由地與端粒外的基因組或非基因組結合，起到與代謝功能障礙有關的生理效應。

研究表明，小鼠RAP1在端粒外位點的結合會減少肝臟中的代謝物質轉錄，促進代謝功能障礙[11]；TIN2影響線粒體效率，影響ATP的產生[12]。這些生理效應的積累，會逐步導致機體的衰老以及各項生理機能的衰退。

圖注：Shelterin 蛋白丰度（Shelterin abundance）可能直接影響與衰老和生活史相關的生理機制，例如新陳代謝和免疫功能

在研究童年逆境對衰老的影響時，研究者發現，Shelterin 蛋白可能是將早期逆境與晚年生活結果聯繫起來的一種中介。根據此推測，研究者提出Shelterin-telomere假說：Shelterin 蛋白將端粒磨損與一系列生理結果聯繫起來，應激是此過程的關鍵誘因。

根據這一假說，悲慘的童年經歷（精神壓力、食物短缺）會改變Shelterin蛋白的合成與降解水平。在這種狀況下，Shelterin蛋白更多地與端粒脫離，減弱對端粒的保護作用，使端粒縮短。另外，Shelterin蛋白亞基與端粒外成分結合，引起一系列代謝功能障礙[10]。

端粒磨損加速衰老，端粒過長也對健康不利[13]。異常長的端粒會導致長端粒綜合徵，表現爲皮膚黑色素瘤和慢性淋巴細胞白血病的高外顯率。

但是，目前這種異常長端粒現象主要是由遺傳因素決定的，而不是由人爲延長端粒引起的。並且，適度延長端粒帶來的抗衰效果是非常顯著的。所以，綜合來看，我們仍需探索更有效、更簡便易行、更適當的延長端粒方法。

經過廣泛檢索與篩選，派派在近期研究中發現，多酚類物質、維生素D、DHA、開心果提取物、左旋肉鹼[14]、中藥八珍湯[15]、冥想等方法均可能延長端粒。現選取文獻質量較高、證據較充分的延長端粒方法作詳細介紹：

多酚

2023年6月2日，發表於Advances in Nutrition的綜述系統闡述了多酚類物質的抗衰作用，端粒是其重要抗衰靶標[16]。體外和體內研究表明，薑黃素、槲皮素和白藜蘆醇可以通過調節炎症和氧化應激來維持端粒長度[17-18]。

維生素D

近日發表於Nutrients期刊的報告顯示，維生素D代謝中間體1,25(OH)2D3的血清濃度與白細胞端粒長度之間存在“倒U形曲線”關係。本研究中的1,25(OH)2D3最適血清濃度爲29.7-71.8 nmol/L[19]。

在最適血清濃度下，維生素D才能發揮最優抗衰效果。所以，僅僅瞭解“補充維生素D可延長端粒”是不夠的，我們更要根據自身的體重及代謝情況合理設計服用劑量。

DHA

DHA（二十二碳六烯酸）是一種n-3多不飽和脂肪酸，是海洋魚油的主要成分。近期發表於國際期刊The Journal of Nutritional Biochemistry的研究論文發現，長期補充DHA可恢復端粒磨損引起的DNA損傷，修復線粒體穩態[20]。

開心果提取物AEPP

近日發表於國際期刊的論文發現，從開心果綠色果皮中提取出的物質AEPP可延長間充質幹細胞端粒長度、提升端粒酶活性[21]。

另外，開心果富含槲皮素、表兒茶素、木犀草素等具有抗氧化、抗炎功效的化合物[21]，對健康非常有益。

冥想

在充滿精神壓力的現代社會中，越來越多人通過冥想來尋找“一種超然的幸福與和平”[23]。早在2017年，一項研究就已發現，冥想訓練能夠顯著增加端粒酶活性、增加端粒長度的平均水平[22]。

而近期發表的一篇綜述更加全面地分析了正念冥想對端粒長度及端粒酶的影響[23]。結果表明，短暫的冥想並不能顯著改變端粒長度，而具有多年冥想經驗的個體可能具有更健康的端粒長度和端粒酶水平。

比如研究中提到，與世隔絕的僧侶和修女具有更低的死亡風險和更長的壽命，這可能與密集的冥想、更高的教育背景、更好的生活習慣有關[23]。雖然不至於爲了延壽而出家，但規律的作息、節制的生活方式，以及超然物外的平和心態，都是我們普通人可以學習的地方！

圖注：2023年4月23日，我們在某別墅羣舉辦了冥想活動，大受好評

—— TIMEPIE ——

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參考文獻