驚！科學家揭秘TGF-β被束縛細胞膜的通信秘密

多年來，科學家們一直認爲，TGF-β 這種掌控着從胚胎髮育到癌症等一系列令人驚歎的細胞進程的信號蛋白，只有在擺脫類似套索的“束縛”後才能發揮作用。

但現在，利用低溫電子顯微鏡（cryo-EM）——一種能讓科學家以原子分辨率製作分子的動態三維模型的強大技術，加州大學舊金山分校的專家們發現，這種蛋白質比他們想象的要狡猾得多。

它在其束縛之中搖擺扭動，伸出幾根“手指”去激活臨近的受體，儘管自身被包裹在細胞表面。

這一研究發現於 9 月 16 日發表在《細胞》雜誌上，推翻了數十年來有關 TGF-β 如何發揮作用的定論。它可以幫助科學家改進許多旨在控制它的療法，包括一類重要的新型癌症療法——檢查點抑制劑，這類療法的效果不如預期。

而且在更基礎的層面上，這項工作呈現出的畫面比科學家們所想象的還要瘋狂，像 TGF-β 這樣的重要角色會轉變爲意想不到的形態，在我們的細胞中完成看似無法完成的任務。

“該領域以往一直着重於穩定此類信號以獲取高分辨率圖像，然而這樣一來，卻忽視了靈活性如何能成爲其功能的一部分”，加州大學舊金山分校細胞和分子藥理學教授、該論文的共同資深作者程逸凡博士說。“對於 TGF-β 來說，這種靈活性起着極爲關鍵的作用，我們覺得它能夠解釋其他難以弄懂的信號是怎樣發揮作用的——這對於理解和治療疾病意義重大。”

四年前，程和共同資深作者、醫學博士斯蒂芬·西村發現，TGF-β 即便被束縛在其“緊身衣”（其科學名稱爲潛伏期相關蛋白 (LAP)）裡面時，也能夠向受體發出信號 。

這一結果和數十年來的科學觀點相沖突，此前的觀點覺得，TGF-β 得從 LAP 中釋放出來，才能抵達其受體。

但是，當研究小組在小鼠體內設計出一個能將 TGF-β 與“緊身衣”永久連接的結構時，它們活下來了。即便被 LAP 束縛着，TGF-β 依然能夠發揮作用。

程和西村藉助他們所擅長的冷凍電鏡技術進行了更爲細緻的觀察。

冷凍電鏡技術是先快速冷凍蛋白質混合物，然後拍攝數十萬張其照片，以此來觀察它們是如何相互作用的。

但這種方法可能會遺漏諸多可能性，此前的研究僅設想了其中的兩種

要麼 TGF-β 結合在 LAP 內部，所以是惰性的；要麼它能夠自由地從一個細胞飄移到另一個細胞並解鎖其受體。

瞭解到 TGF-β 在被 LAP 結合時能夠解鎖其受體，加州大學舊金山分校的科學家們懷疑這些蛋白質可能具有更多的狀態，而不止是兩種，這些狀態——採用典型的冷凍電鏡方法——會顯得模糊不清從而被忽略。

“在冷凍電鏡技術中，人們通常會報告他們看得最清晰的內容”，加州大學舊金山分校病理學教授西村說。“但從我們的數據來看，我們發現圖像中最模糊的部分或許具有意義”，“所以這就是我們關注的重點。”

爲了能更清晰地觀察受到束縛的 TGF-β 的運動情況，科學家們有條不紊地穩定了 LAP、TGF-β 或兩者的不同部分，然後使用冷凍電鏡觀察這些分子的人工構型如何與 TGF-β 的受體相互作用。

在每一個連續的實驗中，數據中看到的模糊性——即熵——轉移到了 TGF-β 的其他位置，這表明儘管受到束縛，它們仍然可以移動。

這使得 TGF-β 能夠將自身足夠多的部分伸出 LAP 之外，進而被 TGF-β 受體檢測到。這種運動是短暫的。但通過對該系統進行系統性的約束併爲其拍攝快照，程和西村積累了有關這個看似不可能的信號的最清晰圖像。

這些發現從根本上改變了對 TGF-β 以及許多其他控制細胞內和細胞間通訊的信號的理解。這些分子有時並非只是在離散的形狀之間切換，而是通過更流暢的運動來完成工作。

“從細胞通訊到細胞表面分子，再到 TGF-β，然後到疾病建模和結構生物學，我們希望這些結果能促使人們換個角度思考，”程說。“在我們通過冷凍電鏡挖掘的數據中，顯然還有更多豐富的發現有待挖掘。”

加州大學舊金山分校的其他作者包括 Mingliang Jin、Robert I. Seed、Guoqing Cai、Tiffany Shing、Li Wang、Saburo Ito、Anthony Cormier、Stephanie A. Wankowicz、Jillian M. Jespersen、Jody L. Baron、Nicholas D. Carey、Melody G. Campbell、Zanlin Yu、Weihua Wen、Jianlong Lou 和 James Marks。