拿下諾獎AlphaFold破解受精之謎!揭秘精卵相遇生命「火花」點燃瞬間

新智元報道

編輯:桃子 好睏

【新智元導讀】精子和卵子結合第一瞬間,會發生什麼?AlphaFold竟揭曉了答案。它成功預測出,三種精子蛋白質相互作用的複合物,成爲生命孕育的關鍵所在。

在探索生命未知領域,諾獎級AI——AlphaFold再次獲勝!

這次,它竟揭秘了精子和卵子在分子層面上,「巧遇」的親密細節。

斑馬魚卵(藍色)與精子(橙色)受精過程

精子和卵子的結合,意味着一個新生命的開始。

但它們之間究竟發生了什麼,仍是一個難以破解的分子之謎。

今天,Cell最新研究表明——三種精子蛋白質相互作用,是精子和卵子結合的關鍵。

來自分子生物研究所IMP、維也納醫科大學等多家機構研究人員聯手,藉助AlphaFold預測出這三種蛋白質。

它們可以稱之爲,生殖細胞(即配子)之間的「紅娘」。

論文地址:https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)01093-6

也就是說,沒有這三種蛋白質,從斑馬魚到哺乳動物等廣泛的動物中,有性生殖可能會陷入困境。

研究中,作者提出了一個有趣的模型,即在脊椎動物中,一個保守的「精子複合物」(conserved sperm complex)通過不同的卵子因子連接精子和卵子。

他們選擇「斑馬魚」作爲模型生物,將已知的受精因子與1,400個睾丸蛋白進行對比篩選。

通過篩選AlphaFold預測出,一個由Izumo1、Spaca6,以及一個新的相關因子Tmem81(此前受精研究中未被表徵)組成了化合物。

研究人員證明了以上三種因子,在斑馬魚中相互作用,而且人類的同源蛋白在體外也表現出類似的相互作用。

羅馬大學托爾維加塔分校生殖生物學家Enrica Bianchi說道,「這一發現顛覆了已有的觀念——認爲僅需卵子和精子上各一種蛋白質就,足以確保受精」。

這已經不是簡單的「一把鑰匙配一把鎖」的舊概念了。情況比我們想象的要複雜得多。

精子卵子神秘的結合

以往,科學家們在哺乳動物精子中,發現了四種蛋白質。

這些蛋白質也存在於魚類精子中,是受精必備要素。

小鼠卵子(紅色和綠色)和精子(藍色)熒光顯微鏡圖像

但沒人知道,這些蛋白質是否會「組團」進入卵子,以及如何實現的。

而精子和卵子的結合,往往會涉及到存在於油膩細胞膜中的蛋白質。

但這些蛋白質,難以使用標準化方法研究,而且它們之間相互作用通常是微弱、短暫的。

另一方面,從實驗中經常受試的動物,比如小鼠中獲取足夠卵子精子樣本,進行大規模的試驗也很困難。

早期研究中,生殖生物學家常常會選擇海洋的無脊椎動物(如海膽),是因爲它們能夠在水中釋放大量的卵子和精子。

而對於脊椎動物來說,研究它們的受精過程仍是一個棘手的課題。

爲了解決樣本不足難題,維也納分子病理學研究所團隊,開始將研究焦點轉向「斑馬魚」。

這是一種同樣將卵子和精子釋放到水中的「脊椎動物」。

此外,爲了解決實驗室處理膜蛋白(membrane proteins)的困難,研究人員巧妙的運用了AlphaFold來預測蛋白質之間的相互作用。

不久前,AlphaFold背後領頭人Demis Hassabis和John Jumper拿下了2024年諾貝爾化學獎。

這進一步證明了,AI蛋白預測工具在生命科學研究中的重要價值。

三位一體,而非二元組合

有了AlphaFold,研究團隊便可以將哺乳動物、魚類共有的四種精子蛋白質,與斑馬魚睾丸細胞表面發現的約1400種蛋白質庫進行比較,以尋找潛在的卵子。

對於AlphaFold來說,確實是一個不小的挑戰。

整整運行了2-3周,在此期間壟斷了維也納分子病理學研究所的計算資源。

最終,AlphaFold預測出,三種蛋白質共同形成一個複合物。

其中,兩種蛋白質是已知的(Izumo1、Spaca6),而且對生育能力非常重要。

實驗證實,若是缺少第三種Tmem81蛋白質,雄性斑馬魚是不育的。

同樣,它對老鼠的生育能力,也是至關重要。

而且,這三種精子蛋白質,確實在相互作用,如下圖所示。

此外,研究團隊還發現,在斑馬魚中,三種蛋白質形成了一個特定的結合位點,允許卵子蛋白質與之結合,從而提供了兩個生殖細胞相互識別的分子機制。

而且,這三種精子蛋白質在人類孕育中,也作爲一個unit發揮作用。

斑馬魚、老鼠、人類三種精子蛋白質的比較

論文合著者之一Andreas Blaha表示,這就像是一種分子之間的對話,彷彿在說「嘿,精子,你找到了一個卵子」,「嘿,卵子,你找到了一個精子」。

但這個保守精子複合物,在受精過程中做什麼?

AlphaFold對此的預測是,斑馬魚的三聚體(trimer)與卵子因子Bouncer相互作用。

研究人員同樣證實了AI預測的可靠性,還發現了「複合物的形成是Bouncer結合所必需的」。

全新卵分子,也能結合三位蛋白質

早期研究中,還在哺乳動物中發現了一種卵分子,能夠與以上三種蛋白質中的一種結合。

然而,奇怪的是,哺乳動物的卵分子,不是Bouncer,而是一種無關的蛋白質,名爲JUNO。

因此,在哺乳動物中,IZUMO1與JUNO相互作用,而JUNO在進化上和結構上與Bouncer無關。

這意味着,在歷史某和地方,動物進化出了不同的卵蛋白質,來與精子蛋白質結合。

對此,研究人員表示奇怪,鎖(卵子)都變了,爲什麼鑰匙(精子)依舊保持不變。

這或許是他們下一步探索的方向之一。

揭秘生命機制,AlphaFold再立大功

約克大學Wright指出,這些發現未來可能會爲。不孕不育患者的篩查提供新的方向。

通過檢測這個蛋白質複合物的功能,醫生可能能夠確定某些不孕不育問題是否源於這一機制的異常。

他還補充道,新研究再次證明了AlphaFold在研究受精過程中的重要作用。

實驗中,研究人員會遇到種種限制。

AlphaFold的存在,讓這些基於AI蛋白質結構預測和相互作用模型的研究,可能在未來生物學研究中,扮演着越來越重要的角色。

這不僅僅是對生殖生物學的貢獻,更是證明了AI如何推動生命科學研究的絕佳案例!

參考資料:

https://x.com/deneke_v/status/1846939581020577859

https://x.com/PauliGroup/status/1846961397319475578

https://www.nature.com/articles/d41586-024-03319-z

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)01093-6