首款全新機制精神分裂症藥物或改善阿爾茨海默病精神症狀？

·儘管KarXT顯示的療效令人興奮，但它在現實世界中的表現還有待觀察。美國得克薩斯大學西南醫學中心的神經科學家卡羅爾·塔明加（Carol Tamminga）說，在臨牀試驗中，參與者通常在醫院中接受嚴格監控，而在日常生活中，患者所面臨的環境複雜多變，可能影響藥物的效果和依從性。

當地時間2024年11月21日，據《自然》（Nature）雜誌報道，製藥公司正在進行一項人體試驗，以測試精神分裂症新藥KarXT是否也可以幫助治療與阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）相關的精神病，並調查該藥物是否可能有益於雙相情感障礙患者。

KarXT最早由美國生物技術公司Karuna Therapeutics開發。2021年，再鼎醫藥（上海）有限公司（再鼎醫藥，09688.HK，ZLAB.US）從Karuna獲得KarXT在大中華區開發、生產和商業化的權利。再鼎醫藥有望於2024年到2025年上半年獲得研究的關鍵數據，並在中國內地提交KarXT用於精神分裂症的新藥上市申請。2023年12月，跨國藥企百時美施貴寶（BMY.US）宣佈以總價140億美元現金收購Karuna。

KarXT是幾十年來第一種具有創新作用機制的精神分裂症藥物，2024年9月獲美國食品藥品監督管理局（FDA）批准上市，被譽爲精神藥理學領域的“遊戲變革者”。過去，精神分裂症藥物的作用方式基本是一致的：它們減弱多巴胺的活性來發揮作用，而KarXT靶向毒蕈鹼受體（Muscarinic Receptors），主要作用於M1和M4兩種受體。動物研究表明，M4 受體與抗精神病作用最密切相關，而 M1 受體與認知有關。

阿爾茨海默病是一種起病隱匿、呈進行性發展的神經退行性疾病，最顯著的臨牀表現是認知功能減退。據美國阿爾茨海默病協會（Alzheimer’s Association）數據，全球約有5500萬人患有阿爾茨海默病和其他癡呆症。臨牀上除認知功能障礙外，患者還時常伴有抑鬱焦慮、攻擊行爲增加、節律異常、幻聽幻視等神經精神症狀，這些症狀嚴重影響患者和看護人員的生活質量，並可能加速患者的認知功能減退。目前針對阿爾茨海默病伴隨的精神症狀，並沒有特別的治療方法。

KarXT的活性成分是佔諾美林（Xanomeline），這種化合物在20世紀90年代被開發出來，並被證明可以減輕阿爾茨海默病患者的精神病症狀。但是，在臨牀試驗中，許多使用該藥物的參與者因噁心、嘔吐和其他副作用而停止服用。於是該藥物與當時正在開發的其他相同作用機制藥物一起被擱置。“幾乎每個人都認爲毒蕈鹼激動劑可能是一項不可能完成的壯舉。”美國範德比爾特大學（Vanderbilt University）的藥理學家傑弗裡·康恩（Jeffrey Conn）說。

從作用機制上說，毒蕈鹼受體存在於整個大腦和身體中，因此靶向該受體的藥物可以產生廣泛的影響。2009年，美國的Karuna Therapeutics將佔諾美林與另一種化合物trospium聯合使用，trospium 可阻斷毒蕈鹼受體，但不能進入大腦，從而防止體內出現不必要的副作用。這種組合被稱爲“KarXT”。在臨牀試驗中，服用聯合藥物的精神分裂症患者獲得了抗精神病和認知益處，副作用比單獨使用沙諾美林更輕。

毒蕈鹼受體的不同亞型在結構上具有高度相似性，選擇性靶向某一特定亞型仍是藥物開發中的一大挑戰。爲了克服這一難題，研究人員開始探索變構調節劑（Allosteric Modulators），這些調節劑能夠與受體的非經典結合位點結合，改變受體的功能狀態，從而實現更高的靶向選擇性。跨國藥企艾伯維（ABBV.US）的Emraclidine就是一種靶向M4受體的變構調節劑，原本被認爲是毒蕈鹼受體藥物中最有前景的一種，但在最近的Ⅱ期臨牀試驗中未能顯示出優於安慰劑的效果，這爲該類藥物的開發帶來了挑戰。

此前KarXT阿爾茨海默病相關精神症狀的Ⅱ期臨牀試驗顯示，KarXT在認知改善方面的效果顯著，相較於安慰劑組，認知評分提高了約15%。此外，該研究還發現，KarXT在減輕精神行爲症狀（如妄想和激越）方面的改善率達到了25%。

更爲重要的是，在Ⅲ期試驗中，超過70%的阿爾茨海默病患者報告KarXT治療顯著改善了情緒狀態和焦慮症狀，這些結果表明KarXT在整體上提高了患者的生活質量。基於這些積極的結果，研究人員還在探索通過聯合用藥的方式進一步提高療效。例如，結合其他靶向澱粉樣蛋白（Amyloid-beta）或Tau蛋白的藥物，KarXT可能在阿爾茨海默病的綜合治療中發揮更大作用。

儘管KarXT顯示的療效令人興奮，但它在現實世界中的表現還有待觀察。美國得克薩斯大學西南醫學中心（University of Texas Southwestern Medical Center）的神經科學家卡羅爾·塔明加（Carol Tamminga）說，在臨牀試驗中，參與者通常在醫院中接受嚴格監控，而在日常生活中，患者所面臨的環境複雜多變，可能影響藥物的效果和依從性。

2024年10月，BMS發佈了兩項爲期一年的後續研究結果，研究對象爲在門診環境中接受KarXT治療的精神分裂症患者。儘管在這一年中患者症狀持續改善，但仍有11%至18%的患者因副作用（如口乾、便秘和輕度噁心）停止了藥物治療。這些副作用與其他毒蕈鹼類藥物相似，因此如何減輕這些副作用以提高患者的依從性仍是一個重要的挑戰。

爲了提高患者的依從性，研究人員正在研究如何優化給藥方式。例如，長效注射劑型的開發能夠減少患者每日服藥的需求。此外，結合認知行爲療法（Cognitive Behavioral Therapy, CBT）等心理治療方法，也被認爲可以幫助患者更好地應對藥物副作用，改善整體治療效果。

另外，研究人員還在探索個性化醫療的可能性，即根據患者的基因型、病程特點及其他生物標誌物（Biomarkers）來調整藥物劑量和治療方案。這種個性化的治療方法不僅可以提高療效，還能最大程度減少副作用，從而提高患者的依從性和生活質量。

參考資料：

1. https://www.nature.com/articles/d41573-024-00155-8

2. https://www.nature.com/articles/d41586-024-03707-5