探究：創傷性腦損傷會引發阿爾茨海默病？

每年，約有 250 萬人遭受創傷性腦損傷（TBI），這往往會增加他們在晚年患上阿爾茨海默病的風險。

俄亥俄州立大學韋克斯納醫學中心和醫學院牽頭的研究人員使用小鼠模型和人類死後腦組織來研究可能增加 TBI 後阿爾茨海默病風險的分子基礎。

該研究的資深作者、俄亥俄州立大學神經科學助理教授 Hongjun “Harry” Fu 博士表示

研究結果在《神經病理學學報》雜誌線上發表

研究人員發現，創傷性腦損傷（TBI）會致使過度磷酸化的 tau 蛋白增多、引發星形膠質細胞和小膠質細胞增生、造成突觸功能障礙，以及帶來與阿爾茨海默病發展相關的認知障礙。

BAG3 蛋白的下調（該蛋白通過自噬 - 溶酶體途徑參與蛋白質的清除工作）致使在小鼠模型以及有 TBI 病史的人類死後腦組織中，TBI 發生後神經元和少突膠質細胞裡過度磷酸化的 tau 蛋白出現積累。

通過採用基於腺相關病毒（AAV）讓 BAG3 在神經元中過表達的方法，他們發現 BAG3 的過表達或許能通過增強自噬 - 溶酶體途徑，改善 tau 蛋白過度磷酸化、突觸功能障礙以及認知缺陷的情況。

“基於我們的發現，我們覺得針對神經元 BAG3 或許是預防或減輕阿爾茨海默病樣病理的一種治療策略，”該研究的第一作者、俄亥俄州立大學神經科學研究助理尼古拉斯·斯威尼（Nicholas Sweeney）說。

這項工作是在他們早期研究的基礎上開展的，早期研究從非患病的人類死後組織中確定了 BAG3 是控制 tau 穩態的樞紐基因。因此，俄亥俄州立大學生物醫學科學研究生項目的博士生、共同第一作者金太延（Tae Yeon Kim）說，BAG3 可能是導致 AD 中細胞和區域對 tau 病理易感性的一個因素。

“由於此前利用人體組織和小鼠模型所做的研究顯示，TBI 後 tau 病理有所增加，我們就想了解 BAG3 會不會是 TBI 後 tau 積累的一個促成因素，”傅（請明確傅的全名）說。“確實，我們發現 BAG3 功能障礙導致蛋白質清除機制的破壞，從而導致小鼠模型和患有 TBI 和阿爾茨海默病的人類死後組織中 tau 積累。”

未來的研究將嘗試使用一種新的 TBI 模型來證實 TBI、BAG3、tau 病理學、神經膠質增生和神經退行性變之間的關係。傅說，這種被稱爲閉合性頭部誘導工程旋轉加速模型（CHIMERA）的模型模擬了人類中最常見的輕度 TBI 狀況。

“未來研究完成後，將使我們能夠進一步瞭解 TBI 和阿爾茨海默病在生物學上是如何聯繫的，並開發出可以降低 TBI 後患上阿爾茨海默病風險的新療法，”傅說。