癌症基因組拷貝數“個性簽名”

撰文 | 十一月

DNA的獲得和丟失在癌症中普遍存在，這是複製應激脅迫、有絲分裂錯誤、紡錘體多極以及斷裂-融合-橋接循環過程最終導致的結果，這也是癌症細胞中染色體數目不穩定以及非整倍體出現的原因【1-2】。癌症細胞拷貝數特徵的研究有助於發現癌症的起始、進展以及治療抵抗等。

近日，英國倫敦學院大學Nischalan Pillay研究組以及美國加州大學聖地亞哥分校Ludmil B. Alexandrov研究組合作在Nature上發表了文章Signatures of copy number alterations in human cancer，提出了一個用於研究人類癌症基因拷貝數改變的工作範式，涵蓋了包括全基因組測序、全外顯子組測序、亞硫酸氫鹽測序、單細胞DNA測序和SNP6微陣列數據等多種類型的數據，爲癌症細胞中突變類型的多樣性等研究提供了方法。

除了單個染色體的改變，基因組拷貝數的改變也會通過全基因組加倍（Whole-genome doubling，WGD）以及染色體碎裂（Chromothripsis）導致。全基因組加倍會導致全部染色體從二倍體變爲四倍體狀態，而染色體破碎則會導致與複製相關的重排，這些過程的存在導致癌症基因組非常複雜。

作者們先前開發了一個計算框架，可以將體細胞中的單鹼基取代、雙鹼基取代、小的插入、刪除等突變特徵進行分析，這些突變特徵的分析可以對單鹼基水平上癌症基因組塑造過程的內源性、外源性因素提供前所未有的見解【3-5】。但是關於癌症基因組中重排的信息只能通過全基因組的測序得到。爲了解決這一問題，作者們開發了一個工作框架，可以對癌症的基因拷貝數據提供特異的“個性簽名”，通過定量化的方式來衡量基因組不穩定的程度。

作者們的工作框架基於癌症基因組圖譜（The Cancer Genome Atlas，TCGA），另外爲了確保該框架在各個平臺上的泛化使用，作者們優化了每個平臺的基因拷貝數調用策略，這使得全基因組、全外顯子組測序和SNP6譜線衍生的拷貝數譜線之間的彙總向量具有很強的一致性。

作者們使用複製數目矩陣（Copy number matrices）建立並廣泛驗證癌症基因組中的基因組數目，並由此建立一個參考數據庫。通過此方法能夠檢測所有樣本中的數據共享模式，又能夠量化每一個癌症基因組拷貝數的“個性簽名”。由此，作者們確認了21中不同泛癌症標記。通過這些標記方法能夠重建癌症基因組圖譜中97%的的拷貝數據圖譜，剩下3%重構較差，因此很難得到有效的基因組拷貝數簽名。

21個拷貝數“個性簽名”再次進行分類，根據其最普遍的特徵將其分爲6組（圖1）。例如，染色體拷貝數1-2組主要特徵是大於40Mb雜合子片段，總基因組複製數爲2或者3-4的癌症基因組拷貝數簽名。再比如染色體拷貝數9-12組主要富含雜合性缺失部分，片段小於40Mb。此外，通過橫向比較不同的染色體拷貝數，作者們定義了三個額外的“個性簽名”。

圖1 21個不同癌症基因組“個性簽名”

隨後，作者們對21個不同基因組拷貝數“個性簽名”在不同類型癌症中的分佈進行檢測。其中“個性簽名”1-2在大多數癌症類型中都存在。另外，部分“個性簽名”是通過特定的癌症類型提取而獲得的，因此是比如葡萄膜黑色素瘤、乳腺癌、肺鱗癌、卵巢癌、肝癌和副神經節瘤所特有的拷貝數特徵。這種癌症類型的確立及其組成特徵反映了人類癌症中通過全基因組加倍、染色體破碎和非整倍體等過程導致的基因組異質性。

總的來說，作者們所建立的工作範式爲不同腫瘤類型的分類提供了新的拷貝數“個性簽名”方法。這一方法可以對33種人類癌症類型的拷貝數模式進行解釋，並歸結爲基因組加倍、非整倍性、雜合性喪失、同源重組缺失、染色體薊數和單倍化等生物學現象。通過揭示癌症的基因組拷貝數的“個性簽名”，爲人類癌症的研究提供了新的模式。

https://doi.org/10.1038/s41586-022-04738-6

製版人：十一

參考文獻

1. Sansregret, L. & Swanton, C. The role of aneuploidy in cancer evolution.Cold Spring Harb. Perspect. Med.7, a028373 (2017).

2. Levine, M. S. & Holland, A. J. The impact of mitotic errors on cell proliferation and tumorigenesis.Genes Dev.32, 620–638 (2018).

3. Alexandrov, L. B. et al. The repertoire of mutational signatures in human cancer.Nature578, 94–101 (2020).

4. Alexandrov, L. B. et al. Signatures of mutational processes in human cancer.Nature500, 415–421 (2013).

5. Koh, G., Degasperi, A., Zou, X., Momen, S. & Nik-Zainal, S. Mutational signatures: emerging concepts, caveats and clinical applications.Nat. Rev. Cancer21, 619–637 (2021).

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