因本科學歷被歧視，她堅持 30 年，最終發明了新一代「神藥」

前言

在人類醫學史上，很少有一種藥物像司美格魯肽一樣「出道即巔峰」。如果說 PD-1 抑制劑顛覆了癌症治療，那GLP-1 類藥物則徹底改變了代謝疾病治療領域。

馬斯克爲司美格魯肽注射劑（Ozemipic）「帶貨」

圖片來源：X

由於其「減肥藥」的功用，司美格魯肽在市場上大受追捧。馬斯克曾表示自己在使用司美格魯肽控制體重，迅速掉秤 26 斤。研發出這款藥物的丹麥藥廠--諾和諾德，憑藉司美格魯肽也在今年創下了市值新高，甚至已經超過了丹麥 GDP，是名副其實的「富可敵國」。

但就是這樣一類劃時代的藥物，背後卻是一位沒有博士學位的科學家。今天，就讓我們走進「小白科學家」羅蒂 · 比耶爾 · 克努森（Lotte Bjerre Knudsen）的精彩人生。

圖片來源:STAT

「他們都走了」

1991 年，年輕的克努森懷揣着夢想來到了諾和諾德 (Novo Nordisk)。這位剛剛本科畢業兩年的科學小白，陰差陽錯地加入了一個名爲胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）的項目組。

對於只有本科學位的克努森，GLP-1 的作用原理有些高深複雜。她唯一能做的就是擔任一線實驗員，在領導的安排下進行最基礎的生化實驗。這樣度過平凡的兩年後，克努森懷孕了，當她腹中的生命開始孕育時，命運的齒輪也開始轉動。

休完產假的克努森回到公司後，發現曾經繁忙的實驗室空空如也，辦公室那些熟悉的老面孔都不見了。恍惚的克努森在實驗室的過道上碰到了一個戴着黑框眼鏡的高個子年輕人。他叫麥茲 · 湯姆森（Mads Krogsgaard Thomsen），是克努森新的領導。克努森從他口中得知，GLP-1 項目組因爲研發不力早已「人去樓空」，她的老同事、老領導，甚至領導的領導全都另謀高就去了。

湯姆森對克努森說：「你來搞清楚 GLP-1 後面應該怎麼辦，我們別無選擇」。

本科畢業五年、剛剛休完產假的克努森成爲了諾和諾德公司裡面最瞭解「GLP-1」的人。就這樣，她理所應當成爲了項目的負責人。

現任諾和諾德基金會 CEO 麥茲 · 湯姆森

圖片來源：MedWatch

菜鳥本科生的逆襲

GLP-1 是一個早就被發現的靶點。但 GLP-1 在體內極短的半衰期讓它的成藥性成爲了最大的問題。大量藥企在追尋穩定 GLP-1 類似物的道路上敗下陣來，克努森原來的團隊同樣如此。但就是這樣一個讓無數頂尖科學家折戟的世界難題，卻突然落在了克努森這位菜鳥實驗員頭上。

「絕望」與「無助」，是克努森回到工作崗位後最先要面對的困境。在重啓 GLP-1 項目的初期，克努森不知道該找誰討論，也對 GLP-1 項目的未來深感擔憂。但她很快就調整好自己的情緒，花了幾個月的時間，仔細研讀了團隊之前所做的工作，並整理出了幾個可以延長 GLP-1 藥物體內半衰期的思路。

可有了思路的克努森馬上又遇到了另外一個問題--新招募進來的科學家因爲克努森只是個小小本科生而看不起她。沒有學歷與資歷的克努森在冷眼中舉步維艱。

直到 1996 年，整個 GLP-1 項目進展緩慢。此時諾和諾德憑藉胰島素已經在糖尿病領域站穩腳跟，也不想再爲了一款「不如胰島素」的難以成藥藥物投入更多的資源。高層給 GLP-1 下了最後通牒，如果一年內搞不出穩定的 GLP-1 藥物，整個項目將被關停。

克努森決定孤注一擲，她把所有的寶都壓在了對 GLP-1 進行修飾上。通過給 GLP-1 添加脂肪酸以結合白蛋白，GLP-1 在體內的半衰期能夠得到顯著延長。此前克努森團隊就在這個方向上進行了很多嘗試，但水溶性問題使得其無法成爲一款可以用於臨牀的藥物。

背水一戰的克努森跟領導要了兩位化學家，在這個思路上進行了最後的攻堅。而這兩位化學家也不負衆望，終於讓克努森團隊得到了一款水溶性、穩定性具佳的藥物。在這個藥物上進行進一步優化後，一款名爲利拉魯肽 (liraglutide) 藥物誕生了。這款藥物能夠激發 GLP-1 受體，並在體內擁有着 12 個小時的半衰期。

最後的成功

利拉魯肽（Liraglutide) 誕生於 1997 年，但其獲得 FDA 的批准是 2010 年，比禮來的艾塞那肽更遲。其中的酸楚，克努森體會最深。

利拉魯肽

圖片來源：PMLive

在利拉魯肽誕生後，研究人員迅速進行了動物實驗，卻很快觀察到了升高的甲狀腺癌發病率。諾和諾德一度因爲安全性想要放棄利拉魯肽的後續研究。但克努森通過大量的文獻調研，認爲齧齒類動物中的副作用是因爲其更高的濾泡旁細胞數量導致的。靈長類因爲濾泡旁細胞更少，很有可能不會有這樣的問題。

爲此，克努森帶領團隊花費了數年驗證了這個理論，項目才得以進入臨牀階段。但由於臨牀團隊不合理的劑量設置，導致早期臨牀沒收穫到理想的試驗結果。

可是當項目組回過頭來想要更改劑量時，發現諾和諾德的所有工廠都被胰島素排滿。GLP-1 項目組沒辦法找到一個工廠爲自己生產用於臨牀試驗的藥物。而以當時胰島素在諾和諾德的地位，將胰島素的產能釋放給 GLP-1 難於登天。利拉魯肽的研發再次陷入困境，直到禮來的 GLP-1 藥物艾塞那肽後來居上，在 2005 年獲得 FDA 批准，諾和諾德才恍然大悟，重新重視起了利拉魯肽。克努森再度被委以重任，她需要以最快的速度將利拉魯肽推向市場。

可這一年，克努森失去了她的丈夫，她的孩子才 11 歲。就像 11 年前，身爲新晉母親的克努森扛起 GLP-1 研發的大旗一樣，2005 年克努森再度扛起了 GLP-1 上市的大旗。

通過數年的努力，堅持不懈的克努森再一次成功了。2010 年 1 月的一個午夜，湯姆森收到了 FDA 的通知，利拉魯肽獲批用於 2 型糖尿病治療。他很快將消息分享給了克努森，兩人欣喜若狂。近 20 年的堅持終於有了回報。利拉魯肽憑藉着自身優秀的藥效很快成爲市場上銷量第一的 GLP-1 藥物。

而克努森並沒有止步於此。她還記得 15 年的一個實驗數據，那就是過度表達 GLP-1 的大鼠食慾顯著低於對照組，這意味着 GLP-1 還可以某種方式干擾生物的食慾，利拉魯肽很可能是一種極佳的減肥藥。早年間肥胖並不是像如今這般嚴重的減肥問題，所以 GLP-1 在減肥領域的應用進展緩慢。

隨着利拉魯肽的獲批，克努森知道機會來了。她再次加入了利拉魯肽在減肥領域的戰場，併成功在 2014 年獲得了 FDA 的批准。而諾和諾德的第二代 GLP-1 藥物司美格魯肽，也在 2017 年獲批，劍指藥王寶座。

司美格魯肽家族

圖片來源：Medpage

在利拉魯肽用於減重獲批的 2014 年，克努森獲得了博士學位，博士課題正是利拉魯肽。在功成名就的今天，她自然不用忍受來自他人的「學歷歧視」，她對於 GLP-1 的貢獻，早就超過了大多數博士。

與此同時，科學家也陸續發現了 GLP-1 在其他疾病的作用。在醫學界爲糖尿病藥物的心血管風險擔憂時，GLP-1 藥物表現出了無與倫比的心血管保護作用，再次顛覆了代謝領域的認知。

在 GLP-1 藥物的心血管收益結果公佈的那天，克努森情不自禁地流下了淚水。其耕耘三十年所造就的藥物，正在以不可思議的速度改變着健康領域，這或許是對她三十年堅持的最好回報。

參考資料：

The Story of GLP-1.Novo Nordisk Foundation.

https://www.statnews.com/2023/10/17/lotte-knudsen-novo-nordisk-obesity-drug-liraglutide-ozempic-wegovy/

https://www.statnews.com/2023/10/18/lotte-knudsen-liraglutide-ozempic-novo-nordisk-stat-award/

編輯：GrayPlus

題圖來源：網絡

投稿合作：jiangjiahui@dxy.cn

實驗室常用儀器的規範操作與良好的實驗結果息息相關，爲了讓大家手中的儀器都穩定發揮主力實驗，我們給大家提供了「實驗室常用儀器操作與注意事項」寶典，包含「視頻、乾貨、經驗」可供學習，點擊下方圖片領取，限量200 本，包郵送到家~