再次問鼎JACC | 馬長生教授：REMAIN-2研究爲瑞卡西單抗聯藥治療高膽固醇血癥添力證
導讀
2024年11月4日，“瑞卡西單抗聯合他汀治療非家族性高膽固醇血癥”III期臨牀研究（REMAIN-2研究）發表於Journal of the American College of Cardiology（JACC，IF：21.7）¹。這是繼2024年10月9日“瑞卡西單抗單藥治療非家族性高膽固醇血癥和混合型血脂異常”Ⅲ期臨牀研究（REMAIN-1研究）結果發表之後，瑞卡西單抗第2項III期臨牀研究再次問鼎國際心血管權威期刊JACC，再度彰顯了國際同行對瑞卡西單抗研究數據和獨特的臨牀優勢的認可。
REMAIN-2研究充分證實了瑞卡西單抗可強效、穩定、持久降脂，且長期安全性良好。該研究爲瑞卡西單抗的未來臨牀應用提供了新的有力證據，也爲個性化血脂管理策略制定奠定了更多循證基礎。相較於目前臨牀常用的PCSK9單抗，瑞卡西單抗獨特優勢在於治療方案靈活可選，最長給藥間隔可達12周，即“一年四劑”，降低了給藥頻次，有助於提升患者用藥便利性和依從性，並實現血脂管理長期達標。本期，醫脈通將詳細解讀REMAIN-2研究，並邀請主要研究者首都醫科大學附屬北京安貞醫院馬長生教授進行點評，分享血脂管理獨到見解。
研究背景
富含載脂蛋白B（ApoB）的膽固醇是動脈粥樣硬化性心血管病（ASCVD）發生和發展的主要危險因素，中外指南均推薦低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）作爲防治ASCVD的首要干預靶點²。PCSK9抑制劑因其強效降低LDL-C的作用，被指南推薦在他汀類藥物基礎上聯用，以降低患者LDL-C達到目標水平。但目前上市的PCSK9單克隆抗體至少要每2周或每月一次注射，患者用藥依從性有待進一步提高。
在此背景下，恆瑞醫藥自主研發了全球首個超長效PCSK9單克隆抗體——瑞卡西單抗，在單克隆抗體Fc段進行了YTE突變改造，增強了單抗對新生兒Fc受體的親和力。這種修飾導致新生兒Fc受體介導的抗體分解代謝減少，使得瑞卡西單抗具有長效特性，消除半衰期延長至22-27天，可實現每12週一次的超長給藥間隔，同時不增加患者年治療劑量和劑次，也不增加患者年治療費用，患者依從性有望大幅提升。
研究方法
REMAIN-2是一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的III期試驗。研究納入接受中高強度他汀類藥物（±膽固醇吸收抑制劑±非諾貝特）穩定治療≥4周後LDL-C仍不達標（即無ASCVD者LDL-C≥2.6mmol/L、患有ASCVD者LDL-C≥1.8mmol/L）的非家族性高膽固醇血癥患者。入組後，以2:2:2:1:1:1的比例隨機分配，分別接受瑞卡西單抗150mg Q4W、300mg Q8W或450mg Q12W或對應劑量的安慰劑治療48周。
研究主要終點爲治療24周後瑞卡西單抗組的LDL-C相較於基線變化的百分比。
圖1. 研究設計
研究結果
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基線情況
研究共納入689例受試者，平均年齡55.8歲，男性64.4%，ASCVD史69.5%，伴用依折麥布11.2%，平均基線LDL-C爲2.8mmol/L。
表1. 基線特徵
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主要終點
治療24周後，與安慰劑組相比，瑞卡西單抗各劑量組的LDL-C水平相對於基線的變化百分比均達到顯著性差異（P<0.0001），150mg Q4W、300mg Q8W和450mg Q12W瑞卡西單抗組的最小二乘均值差異（Lsmean[95% CI]）分別爲-62.2%（-67.0，-57.4）、-59.7%（-65.0，-54.4）和-53.4%（-58.7，-48.2）。瑞卡西單抗降低LDL-C的療效可以穩定持續至研究結束，即48周。
圖2. 瑞卡西單抗三種不同劑量給藥方案均顯著降低LDL-C水平
亞組分析顯示，瑞卡西單抗3個劑量組LDL-C降幅相似，療效不受基線年齡、BMI、LDL-C、ASCVD病史、2型糖尿病（T2DM）病史影響。
圖3. 瑞卡西單抗三種不同劑量給藥方案均顯著降低不同亞組患者的LDL-C水平
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次要終點
LDL-C降低絕對值：治療24周，瑞卡西單抗三種不同劑量給藥方案LDL-C降低絕對值達1.5mmol/L~1.7mmol/L。
LDL-C達標比例：治療24周，瑞卡西單抗三種不同劑量給藥方案LDL-C達標比例達85.8%~94.5%。
非高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、ApoB、脂蛋白(a)[Lp(a)]：治療24周，與基線相比瑞卡西單抗三種不同劑量給藥方案均顯著降低非HDL-C、ApoB、和Lp(a)水平。
圖4. 瑞卡西單抗三種不同劑量給藥方案均顯著降低非HDL-C、ApoB、和Lp(a)水平
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安全性
48周治療期間，瑞卡西單抗組和安慰劑組的治療相關不良事件（TRAE）發生率（28.5% vs 26.6%）和嚴重治療相關不良事件發生率（0.4% vs 0.4%）相當。
專家點評
降低LDL-C一直被視爲管理ASCVD風險的基本策略之一，然而在一級預防的ASCVD高危人羣中，降脂藥物的治療率僅爲5.5%；在已患ASCVD人羣中，降脂藥物的治療率爲14.5%，LDL-C達標率僅爲6.8%²。儘管他汀類藥物已在臨牀廣泛使用，但仍有部分患者無法耐受他汀類藥物或單用他汀類藥物未能達標，且每日服藥給依從性帶來挑戰³。對他汀類藥物的依從性分析顯示，治療12個月後患者他汀類藥物平均藥物覆蓋天數比例僅爲20%⁴。PCSK9抑制劑已經取得了充分的循證醫學證據，但是仍然需要2周給藥一次。2023年我國一項真實世界研究發現，接受PCSK9單抗治療的患者在3個月內停用PCSK9單抗的比例高達83%，頻繁注射的不適應性是患者停藥的主要原因⁵。因此，臨牀仍需新的管理手段或更長效的藥物以提高治療依從性，以實現血脂長穩達標和患者獲益最大化。而小干擾RNA藥物可半年使用一次，但是臨牀可及性較差，價格較爲昂貴。
我國自主研發的全球首個超長效PCSK9單抗——瑞卡西單抗應運而生，其III期臨牀研究REMAIN-1、REMAIN-2相繼被心血管領域頂級期刊JACC收錄，展現了瑞卡西單抗在血脂管理中的潛力，爲持久的血脂管理提供了新手段。兩項研究覆蓋了廣泛的穩定ASCVD患者，結果顯示瑞卡西單抗150mg Q4W、300mg Q8W和450mg Q12W三個劑量組聯合他汀，均可顯著降低LDL-C及其他關鍵血脂指標，且安全耐受性良好。這表明，與現有的PCSK9單抗相比，瑞卡西單抗的長半衰期和最長可達12周的給藥間隔可作爲其關鍵優勢，填補PCSK9單抗在用藥便利性和靈活性方面的空白，有望極大地提升患者依從性，從而助力血脂管理長期達標這一目標的實現，改善患者心血管結局。
瑞卡西單抗是目前全球PCSK9單抗中最長給藥間隔。期待瑞卡西單抗早日獲批上市，爲心血管領域帶來新的治療選擇，改善我國ASCVD預防和治療現狀！
作爲REMAIN-2研究的主要研究者，非常榮幸能夠領導這一具有里程碑意義的研究，並向世界展現中國科研團隊的智慧和創新能力，以及製藥工業力量的進步。作爲一名臨牀醫生，我樂於攜手民族製藥企業，共同推動我國心血管領域的醫療水平進步，爲中國的心血管疾病患者提供更優質的治療選擇！
專家簡介
馬長生教授
首都醫科大學附屬北京安貞醫院
•首都醫科大學附屬北京安貞醫院，心臟內科中心主任
•主任醫師，教授，博士生導師
•國家衛生計生委能力建設和繼續教育心血管病學專家委員會主任委員
•國家衛健委醫院管理研究所心血管介入診療技術培訓專家委員會主任
•中華醫學會心血管病學分會候任主任委員
•中國醫師協會心血管內科醫師分會曾任會長
•中國老年學和老年醫學學會慢病遠程與智能管理分會主任委員
•《PACE》主編，《Circulation》，《中華心血管病雜誌》,《中華內科雜誌》，《Cardiology Discovery》等雜誌副主編
參考文獻：
1. Sun Y, et al. Recaticimab as Add-On Therapy to Statins for Nonfamilial Hypercholesterolemia: The Randomized, Phase 3 REMAIN-2 Trial. J Am Coll Cardiol. 2024 Nov 12;84(20):2037-2047.
2. 中華心血管病雜誌. 2023, 51(3): 221-255.
3. Santos RD, et al. A Step Forward for Long-Acting PCSK9 Inhibition: Improvements Without a Breakthrough. J Am Coll Cardiol. 2024 Nov 12;84(20):2048-2050.
4. Zhao B, et al. BMC Cardiovasc Disord. 2020; 20: 282.
5. Liu YQ, et al. J Geriatr Cardiol. 2021; 18(4): 261-270.