中山二院學生患癌疑雲，與實驗室環境、試劑有關嗎？

11.9

知識分子

The Intellectual

圖源：Pixabay

撰文丨周葉斌

責編| 李珊珊

中山二院因爲傳出某實驗室多位學生（博後）患癌的消息被推上風口浪尖。在引發公衆注意後不久，中山大學醫學院給出了3位曾在中山二院乳腺癌研究中心學習工作過，這兩年又不幸患癌的研究人員信息。

可在一些民衆心裡，難免會覺得幾年內同一個單位出現幾位癌症患者，似乎太巧了些，更何況剛好還是做癌症研究的。學生、博後可能會因爲做這些癌症實驗而“染”上癌症嗎？甚至，像網上的一些傳說一樣，是實驗室中的跟腫瘤研究有關的實驗試劑和操作出了問題，使得實驗員染上腫瘤？

網傳實驗室論文的研究方法並不特殊

筆者在Pubmed上以網傳實驗室負責人的名字加上廣州爲地址做檢索，共找到論文41篇，包括多篇CNS級別的論文。大致瀏覽了幾篇論文後發現，該研究組在很多論文裡的實驗方法相近，這也是在科研界非常普遍的現象：每個實驗室都會有自己的研究模式，其中就包括了常用的實驗模型、實驗技術。

而從這些發表的論文來看，涉及的實驗方法都是腫瘤基礎研究裡常用的方法。

該實驗室多篇論文裡都採用的研究方法包括小鼠腫瘤移植模型，人源化小鼠模型、用影像技術PET-CT監測小鼠模型裡腫瘤變化、研究腫瘤模型的化療耐藥性等。上述技術以及涉及的一些實驗試劑在輿論風暴裡被傳得面目全非，實際上做相關研究的人都明白，對實驗員而言，這些實驗的風險很低。全世界很多做癌症研究的實驗室都在用這些技術，也都能很輕易地讓老鼠得上癌症（治癒老鼠的癌症也很容易），卻並不意味着這些試劑與操作能讓人類輕易地患上腫瘤。而具體到中山二院的學生與博後罹患癌症的原因，也許我們需要更多的信息才能進行判斷。不過，在腫瘤實驗室裡，研究者們究竟在做什麼，這些操作會不會在人類身上誘發癌症，卻是我們可以分析一下的。

移植腫瘤：只能移植到沒有免疫系統的老鼠身上

網上傳得最嚇人的便是腫瘤移植，很多人聽了都想是不是操作失誤，腫瘤移植到實驗員身上。其實小鼠腫瘤移植模型是腫瘤研究裡非常常規的實驗操作。我們可以看該實驗室2018年一篇論文裡的方法描述：

這段話提到了用兩種腫瘤細胞構建小鼠腫瘤模型，就是把兩種癌細胞移植到小鼠身上，長成腫瘤，以供後續研究。兩種腫瘤細胞一種是細胞系，即經過實驗室長期培養已經永生的癌細胞，類似大名鼎鼎的HeLa細胞系。這篇論文裡用的是MCF-7，一種常用的乳腺癌細胞系。

另外一種是primary breast cancer cell。這是什麼呢？想象一下病人做腫瘤切除、組織活檢，都會獲得腫瘤組織，裡面也都有腫瘤細胞。病人的腫瘤細胞，也叫初代腫瘤細胞，primary cancer cell，和腫瘤細胞系一樣，也能在小鼠身上構建腫瘤模型。

但這些腫瘤移植有前提條件：必須也只能植入到免疫抑制的小鼠，就是文章裡說的NOD/SCID mice，才能成功誘發腫瘤。這種小鼠具有特殊的基因變異，T細胞和B細胞都沒法發育，即完全沒有獲得性免疫，此外，它們的先天免疫也受損——NK細胞功能不正常。

爲什麼必須用這種免疫系統完全不正常的小鼠來做腫瘤移植？因爲無論是腫瘤細胞系還是患者的初代腫瘤細胞，對小鼠的免疫系統來說都是外來物，都會被清除掉，只有用NOD/SCID這種嚴重免疫抑制的小鼠，移植的癌細胞才能長成腫瘤。

NOD/SCID小鼠的免疫抑制之嚴重，必須生活在超淨環境下。具有正常免疫功能的實驗員，別說做實驗應該戴手套、穿實驗服，就算真不小心赤手碰到這些個腫瘤細胞，也不會被腫瘤細胞怎麼樣。不可能存在網傳的小鼠建模出了差錯，學生得癌症的情況。

從筆者看到的論文來看，該實驗室基本都是用人源的腫瘤細胞系或患者腫瘤細胞構建移植模型，也就是都必須用免疫抑制小鼠做實驗。癌症研究裡有能在免疫系統正常的小鼠裡生長的腫瘤模型，不過那些都是與某個品系小鼠遺傳背景類似的腫瘤細胞。比如常用的B16-F10腫瘤模型，這是一種小鼠的黑素瘤細胞系，可以在某些品系的小鼠上長成腫瘤。當然，鼠源的腫瘤細胞也沒法在具備免疫系統的人身上存活。

PET-CT：確實不該亂做，

不過小鼠有自己的微型機器

中山二院某實驗室另一個被傳得沸沸揚揚的是實驗中用到了PET-CT，後者可是涉及到輻射。於是就有傳說學生可能被輻射。

PET-CT確實具有放射性，這也是爲什麼說做體檢時沒事給人做PET-CT或全身CT非常愚蠢。可是這個研究組是對上面說的小鼠做PET-CT，例如下圖是前述提到的論文裡小鼠PET-CT結果。

在給人做腫瘤醫學影像是利用PET-CT來尋找腫瘤、觀察腫瘤變化。實驗室裡給小鼠做PET-CT也類似，主要目的是用無創手段持續觀察小鼠腫瘤模型的變化，比如給小鼠喂某個藥，腫瘤有沒有縮小，敲除了某個基因，腫瘤是不是長得更快、轉移是不是更多。

可小鼠做這些醫學影像都是有專門的儀器，像該論文裡就提到用了微型成像儀器（mciro PET-CT scanner）。畢竟一隻小鼠纔多大，不能把它放到人的機器裡去。比如下圖就是給實驗室動物做PET-CT的機器樣圖：

前面會有一個放動物的艙室，CT成像都是在艙室移入機器後完成，旁邊的實驗員可不會接受輻射。

對於PET-CT來說，PET部分需要輸入具有放射性的追蹤物，例如常見的18F-FDG，後者相當於是帶了放射性的葡萄糖，輸入體內後做成像可以追蹤哪些組織吃“糖”多，腫瘤組織恰好又嗜糖，也就能被PET成像。

相關實驗員在操作時顯然會接觸到18F-FDG這類放射物，可是小鼠PET用的18F-FDG量會遠小於給人做檢測用的量。雖然說在這些操作過程裡還是會有輻射暴露風險，需要有防護措施，但整體的量非常低，和醫院放射科裡工作的人沒法比，很難想象會造成健康威脅。

小鼠做放療會影響人嗎？

該研究組也有實驗涉及別的放射性暴露。癌症研究裡會用到humanized mouse model，人源化小鼠模型。比較常見的是讓給小鼠移植上人的免疫系統，這樣可以直接在小鼠身上觀察人體免疫系統的反應。

而在該實驗室2017年的一篇論文的方法裡，就提到讓小鼠接受輻射。這一步目的是殺死小鼠的免疫細胞（骨髓細胞），然後移植上人的免疫細胞，讓小鼠的免疫系統人源化。該實驗可以想象成給老鼠做放療，顯然需要接觸到放射性。不過這也是通過專門的儀器做，實驗員遇到的暴露非常低，不太可能對人體有影響。

按筆者個人觀察，安全措施再馬虎的實驗室，一旦涉及放射性都是異常仔細小心。很重要的一個原因是無論是機構（比如學校醫院）還是實驗員個人，對放射性總是非常緊張，行事會更小心。另外，給小鼠做放療、PET-CT都涉及專門的儀器，這些儀器製造商更是怕出事，機器設計上就會千方百計考慮如何讓操作員不受暴露。

試劑、藥物也不能忽視劑量

從一些文章看，該實驗組在研究中也會用到一些化療藥物，網上也有傳說實驗試劑導致癌症。像前文提到的2018年該實驗室論文裡，有研究腫瘤對常用化療藥物docetaxel（多西他賽）的耐藥性，也就用到了docetaxel，見下圖。

研究人員需要在實驗室裡做到常規的防護，比如前文說的手套、實驗服等等。不過實驗室中的用藥量和臨牀用量相比，那可差得遠了。一個成人體重60千克都不算重，一隻小鼠可只有20-30克，使用同樣的劑量——比如10毫克每千克體重，這也導致了實驗室使用的藥物只有一點點，離人類的起效劑量相當遠。用量上的有限，也會降低實驗員的潛在風險。

科研機構應如何對待這種懷疑？

當然，從現在的公告看，一個研究單位裡短短几年有3位年輕人得癌症，無論原因是什麼，對這些年輕人以及他（她）們的家人來說都是巨大的悲劇。無論是研究所、學校還是醫院，應該考慮到這幾位年輕人不管在這兒呆過多久，不管有沒有成爲給單位帶來巨大效益的精英，在這裡求學過、做過研究，就是自己人。自己人遇到困難不幸時，我們有基本的道德義務去幫助，自己人遇到困惑不解時，我們也有責任去幫助調查，尋找答案。

一個能真正長久發展，也值得年輕人去求學、奉獻自己科研生命的機構，最關鍵的可能不是有幾篇CNS文章，有多少院士名人，而是這個地方有沒有把你當自己人，不是哪天你當院士拿諾獎了這個機構把你當自己人，而是哪天你病了、落魄了，這個機構仍然認你是自己人。

我們也希望有具體信息的權威部門最終能用實際的調查、真實的數據來讓學生安心，也迴應大衆的疑慮。

參考資料：

[1]https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.01.009

[2]https://aacrjournals.org/cancerres/article/77/13/3591/621909/Epstein-Barr-Virus-Induced-VEGF-and-GM-CSF-Drive