追本溯源，探究2型炎症機制對慢阻肺病發生髮展的重要影響

導讀肺部炎症在慢性阻塞性肺疾病（簡稱：慢阻肺病）的發生發展中扮演着至關重要的角色，全球研究者對於其炎症免疫機制的探索也在不斷深化。近年來，隨着學界對2型炎症的持續研究，逐漸揭示了其在慢阻肺病病理過程中的重要影響。這一發現不僅爲我們理解慢阻肺病的病理機制提供了新視角，也爲未來的慢阻肺病診療策略開闢了新思路。

揭秘2型炎症在慢阻肺病中的作用機制

2型炎症是由機體識別變應原過程中刺激固有免疫應答以及對抗細菌、病毒、刺激物等侵襲過程中激發適應性免疫應答而產生的，以嗜酸性粒細胞（EOS）升高、呼出氣一氧化氮（FeNO）升高、特異性IgE升高爲典型表現的一種氣道炎症，同時伴有氣道高水平的白介素（IL）-4、IL-5和IL-13等2型炎症因子[1]。2型炎症在慢阻肺病、哮喘、慢性鼻竇炎、特應性皮炎等多個疾病中發揮關鍵作用。參與2型炎症的免疫細胞包括EOS、嗜鹼性粒細胞、B細胞、肥大細胞等，其中最關鍵的是2型輔助型T細胞（Th2）和2型固有淋巴細胞（ILC2），由Th2和ILC2產生的關鍵炎症因子包括IL-4、IL-5、IL-13等。早期研究證實，慢阻肺病是1型輔助型T細胞（Th1）介導的炎症。近年來，隨着對慢阻肺病炎症機制的深入探索，2型炎症在慢阻肺病發生髮展中的作用逐漸受到重視。具體而言，當氣道受到外界刺激時，各類致病因子刺激Th2和ILC2產生IL-4、IL-5、IL-13等2型炎症因子，進而參與慢阻肺病的病理生理過程。IL-4和IL-13可通過下調錶皮分化複合物的表達，導致氣道上皮屏障功能障礙。此外，IL-13可促進氣道上皮杯狀細胞的增生與平滑肌細胞的增殖，進而參與氣道重塑、黏液高分泌和平滑肌功能改變；而IL-4亦可誘導杯狀細胞增生和黏液高分泌[2]。此外，EOS也是2型炎症的關鍵效應細胞。研究顯示，EOS增高與慢阻肺病患者肺功能下降和急性加重頻率增加相關[3]。換言之，EOS水平高的患者，其急性加重風險更高。一方面，IL-4可誘導鼻上皮細胞和成纖維細胞產生EOS趨化因子。另一方面，IL-4和IL-13等2型細胞因子可進一步導致IgE產生過量和EOS過度浸潤，與氣道黏液栓形成並阻塞氣道相關。此外，EOS來源的IL-13還可進一步促進肺泡巨噬細胞產生基質金屬蛋白酶12（MMP-12），從而導致肺組織破壞，參與慢阻肺病肺氣腫的發生發展[4]。

在慢阻肺病診療中

生物標誌物EOS帶來了什麼？

EOS作爲一種重要的生物標誌物和檢測指標近年來頗受關注，衆多國內外專家也對穩定期以及急性加重期慢阻肺病患者的外周血EOS計數進行了大量研究，在此基礎上，2024年版慢性阻塞性肺疾病全球倡議（GOLD）中新增外周血EOS計數作爲慢阻肺病初始評估的項目之一[5]。外周血EOS計數升高可以反映呼吸道EOS水平的升高以及2型炎症標誌物高表達。而EOS計數升高在慢阻肺病患者中較爲常見，需要注意的是，這裡所指的升高並不代表高於EOS正常值上限，而是較正常人水平相對升高。EOS較高的患者，其肺功能更差、疾病進展更快、急性加重風險升高。正因如此，EOS成爲慢阻肺病的重要生物標誌物。除此之外，EOS還可預測慢阻肺病患者使用吸入性糖皮質激素（ICS）的治療效果。在慢阻肺病初始評估以及隨訪當中，應當重視患者的血EOS計數，並通過檢測結果判斷患者是否需要加用ICS。隨着研究的深入及對慢阻肺病疾病認知的提升，未來EOS、FeNO和IgE等2型炎症生物標誌物將在慢阻肺病的疾病預後以及治療方案選擇等方面發揮更加重要的作用。

聚焦慢阻肺病2型炎症機制

探索生物製劑治療新思路

2型炎症對於慢阻肺病的疾病預後、急性加重風險等均具有重要影響，基於此，臨牀工作中精準識別慢阻肺病患者是否具有2型炎症特徵將有助於爲患者選擇更具針對性的治療方案。識別2型炎症最簡單的檢測方式是EOS計數，目前EOS計數已被用於指導ICS的使用。具體而言，在慢阻肺病初始評估中，若患者外周血EOS計數≥300個/μＬ，則建議其在支氣管舒張劑的基礎上加用ICS治療；而在隨訪過程中，若患者急性加重未得到良好控制，外周血EOS計數≥100個/μＬ，則同樣建議在使用支氣管舒張劑的基礎上加用ICS。此外，近年來，新型生物製劑的研發應用爲慢阻肺病治療帶來巨大進步，包括靶向IL-4、IL-5、IL-13等炎症通路的諸多新型生物製劑。研究顯示，新型生物靶向製劑能夠有效減少慢阻肺病急性加重，這爲慢阻肺病長期治療提供了非常有力的武器。

小結

隨着對慢阻肺病機制的深入探索，2型炎症在慢阻肺病發生髮展中的作用逐漸受到重視。EOS等2型炎症生物標誌物可用於輔助評估慢阻肺病患者的疾病進展和急性加重風險，有助於臨牀醫生儘早採用藥物預防等措施，進而減少急性加重的發生、延緩疾病進展。針對慢阻肺病中2型炎症的相關通路，已有多種生物靶向製劑展現出較好的治療前景，期待將來新型生物靶向製劑能夠促進慢阻肺病長期管理，顯著改善患者病情。

參考文獻

1.Global Initiative for Asthma (GINA). 2021 GINA report, Global Strategy for Asthma Management and Prevention .

2.中華醫學會變態反應學分會過敏性疾病基礎研究與轉化醫學學組(籌). 白細胞介素-4受體靶向治療2型炎症性疾病臨牀應用中國專家共識(2023年版). 中國臨牀實用醫學，2023，14(04):1-22.

3.Fieldes M,Bourguignon C,Assou S,et al.Targeted therapy in eosinophilic chronic obstructive pulmonary disease .ERJ Open Res,2021,7(2):00437-2020.

4.Doyle AD, et al. Eur Respir J. 2019;53(5):1801291.

5.GlobalStrategy for Prevention, Diagnosis and Management of COPD: 2024 Report.

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