阿片「止痛、不成癮」可能嗎？ 科學家寄希望天然化合物

嗎啡是強效的止痛藥，但使用必須非常謹慎，也不能持續用，否則會有上癮與戒斷感。(圖/Shutterstock)

從罌粟果裡提煉的阿片鹼（即鴉片，因名字太負面，現多稱阿片），是最惡名昭張的成癮性藥物，但是，醫療界至今還無法擺脫它，因爲它的止痛效果實在非常好，經常是減少重症、重傷患者的希望。多年來，醫學界嘗試如何「止痛、不成癮」，卻都失敗了，反而創造了更多毒品。現在醫院界又提出了一個新的方向，利用大腦內自行合成的類大麻素化合物，也許可以抵消阿片類藥物的成癮性。

阿片類藥物最麻煩的地方，在於它們不僅能減輕疼痛，還能產生欣快感，這種欣快感是它刺激中樞神經的多巴胺造成的。然而人體對多巴胺很容易產生適應性，這導致更強的刺激才能再得到欣快感，這就是成癮。如何避免欣快感，僅掌握阿片藥物的止痛能力，一直是醫學界的挑戰目標。

很長一段時間以來，生醫化學家一直相信「阿片的成分複雜，止痛的成分，與上癮的成分不相同」，所以只要「提純」那些止痛的部分，就能獲得不會成癮的止痛劑。結果嗎啡就這樣被提純出來。

止痛效果確實更好，但成癮性也變得更強；但是科學家依然不認爲這個邏輯鏈出現錯誤，繼續提純嗎啡，然後成癮性更強的海洛英被髮明出來。到了這一步，科學家才發現自己走錯了路。

然而，這並未阻礙阿片類止痛藥的濫用，因爲近一百年來，還是有大量的藥廠用各種方式以「強效止痛藥」的名義在販賣阿片藥物，只是被用各種新名字包裝，比如芬太尼、羥考酮等等，美國是最嚴重的國家之一 。據美國疾病管制與預防中心稱，2023 年，阿片類藥物濫用或過度使用導致超過 8 萬人死亡，是美國的全國性危機。

現在，威爾康奈爾醫學院(Weill Cornell Medicine)的研究團隊，試圖從大腦內的化學分子來阻止阿片的成癮。研究團隊發現，大腦內一種調節學習記憶、情緒、睡眠、免疫反應和食慾的化學分子，其神經受體會與大麻化學分子相結合，被稱爲「內源性大麻素」。因爲它是身體自行合成，所以成癮的機制不太一樣；它可能與「電玩上癮」、「遊戲上癮」、「性上癮」，以及強迫症有關，但它再怎麼說也還算可控制。

研究團隊有一種大膽的想法，如果利用內源性大麻素，先行造成多巴胺的獎勵機制，是不是會妨礙阿片物質的多巴胺的獎勵機制呢

精神病學系主任兼精神病學家弗朗西斯·李博士(Dr. Francis Lee)，就在小鼠身上進行了測試，得到了初步的成果。

研共同作者：拉賈迪亞克沙博士(Anjali Rajadhyaksha)，是威爾康奈爾醫學院兒科神經科學研究的兼職教授，也是藥物濫用研究中心的主任。第一作者李維拉博士( Arlene Martinez-Rivera)也進行類似項研究。

當研究人員開始這個計劃時，沒有一個研究人員正在研究阿片類藥物。李博士原本是研究內源性大麻素(JZL184)在恐懼和焦慮中的作用。同時，實驗室的隔壁，拉賈德亞克沙博士正在研究可卡因成癮的小鼠模型。碰巧，兩個研究團隊發表實驗報告，提到「阿片類藥物可能與內源性大麻素，影響相似但不同的神經受體」，他們發現對方團隊的研究正是自己不足的部分，於是兩個團隊決定合作。

就像阿片類藥物會刺激大腦的獎勵系統，然後釋放多巴胺一樣；天然存在的內源性大麻素和相關藥物，也會刺激大腦的獎勵系統釋放多巴胺。但儘管它們具有相似的作用，但內源性大麻素和四氫大麻酚(真正的大麻素)，是與神經系統的大麻素受體起作用，而阿片類藥物，則是與不同的受體產生作用。

李博士說：「由於我們都不是阿片類藥物領域的專家，所以我們提出了一個違反直覺的想法，即一個獎勵系統作用後，可能會阻止另一個系統的獎勵效果。」

帶着這個想法，團隊在小鼠體內測試了兩種主要內源性大麻素，首先是AEA，然後是 2-AG。

「我們最初在研究 AEA ，結果成效不佳。我們本來就此打算放棄這個研究。但後來我們改用另一種 內源性大麻素2-AG，居然得到積極的結果。」

「從小鼠實驗上可發現，增加 2-AG 的濃度，可以抵消阿片類藥物的欣快獎勵特性，抑制藥物成癮的行爲，但仍然可以控制疼痛。」

研究人員使用了一種名爲 JZL184 的化學物質，可以防止 2-AG 分解，從而增加大腦中這種內源性大麻素的濃度。在單獨的測定中，研究小組發現，在給予嗎啡或羥考酮之前，用低劑量的 JZL184 治療小鼠，與成癮相關的行爲變得比較少；同時，在疼痛測定中，接受 JZL184 治療的小鼠，似乎仍然感受到止痛效果。

拉賈迪亞克沙博士說：「這表明內源性大麻素和阿片類藥物，可能不會在涉及鎮痛的大腦和脊髓區域同時發揮作用。相對的，它們同時在大腦區域的作用時，會減少多巴胺的獎勵和依賴性。」

進一步的實驗瞭解到， 內源性大麻素2-AG，是透過腹側被蓋區(VTA)的 CB1 大麻素受體發揮作用，腹側被蓋區是中腦中的一組神經元，在獎勵和動機中發揮關鍵作用。提高 2-AG也會減少多巴胺訊號傳導，也就減少了成癮的獎勵系統。

JZL184目前已應用在臨牀試驗，是作爲焦慮症、強迫症的可能治療方法。因此李博士對將它們阻斷阿片類藥物止痛但成癮，抱持了樂觀態度。