從ERS前沿看高劑量ICS風險，重度哮喘管理如何破局？

深化認知、精準識別、把握時機，改善重度哮喘患者獲益。

哮喘是一種常見的慢性呼吸道疾病，我國14歲及以上青少年和成人哮喘患病率爲1.24%，其中重度哮喘佔7.1%。重度哮喘表現爲臨牀控制水平差，反覆急性發作，是哮喘患者致殘、致死的主要原因，具有高度的疾病未來風險，也造成了沉重的社會經濟負擔[1]。

基於此，提高重度哮喘的診治和管理水平對於改善哮喘的整體控制水平和疾病預後以及降低醫療成本具有重要意義[1]。然而，如何精準識別重度哮喘患者，進行早期干預，仍是臨牀面臨的巨大挑戰。

精準識別重度哮喘，

兩大要點需掌握

精準識別重度哮喘患者的前提是明確何爲“重度哮喘”。哮喘嚴重程度應根據患者的治療方案進行回顧性評估[2]。從《GINA全球哮喘處理和預防策略（2024）》（GINA 2024）推薦的哮喘階梯治療來看，第4級治療未控制，即中-高劑量吸入性糖皮質激素（ICS）-長效β2受體激動劑（LABA）治療未控制的哮喘，爲重度哮喘（圖1）[2]。因此，精準識別重度哮喘人羣，準確評估藥物治療水平與哮喘控制水平是關鍵。

圖1：Track 1（首選）、Track 2（備選）成人和青少年治療步驟[2]

掌握不同ICS使用劑量，準確評估藥物治療水平

ICS是哮喘的常規治療藥物，GINA 2024將成人和青少年治療圖中的“哮喘藥物”更改爲“含ICS在內的哮喘藥物”，強調所有哮喘患者均應接受含ICS的治療[2]。一般而言，哮喘患者所使用的ICS劑量越高，抗炎作用越強[1]。ICS種類衆多，瞭解不同ICS的低、中、高劑量，有助於掌握藥物治療水平，從而識別重度哮喘。

GINA 2024[2]對不同ICS的臨牀使用劑量給出了詳細推薦（表1）。例如，在ICS-LABA複合製劑中，布地奈德福莫特羅吸入粉霧劑（Ⅱ）（160μg/4.5μg/吸）每次2吸BID（640μg/天）即爲中劑量，沙美特羅替卡鬆粉吸入劑（50μg/250μg/吸）每次1吸BID（500μg/天）爲中劑量。

表1：成人和青少年（12歲及以上）臨牀上常用的ICS每日低、中、高劑量[2]

症狀控制+急性發作控制，全面評估哮喘控制水平

準確評估哮喘控制水平對哮喘嚴重程度的評估、治療方案的制定和調整至關重要，是哮喘管理的重要一環。GINA 2024[2]指出，哮喘控制包括症狀控制和未來不良結局風險（急性發作、持續性氣流受限和藥物相關不良反應的風險）兩方面，應始終對這兩個方面進行評估。其中，症狀控制與急性發作控制情況是評估哮喘控制水平的重要依據。

（1）症狀控制：重度哮喘症狀控制水平並不理想，我國C-BIOPRED流行病學研究顯示，與輕/中度哮喘患者相比，重度哮喘患者症狀控制水平更差[3]。而哮喘症狀控制差，不僅會給患者造成負擔，還可增加急性發作的風險。因此，應抓住一切機會評估哮喘症狀控制情況，包括在常規處方或配藥期間[2]。

哮喘症狀控制差可參考以下標準：哮喘控制問卷（ACQ）>1.5，哮喘控制測試（ACT）<20，或符合GINA定義的未控制。根據GINA定義的哮喘控制水平分級標準，需詢問患者過去4周存在的症狀（日間哮喘症狀>2次/周、夜間因哮喘憋醒、使用緩解藥SABA次數>2次/周、哮喘引起的活動受限），存在1項即提示哮喘症狀未得到良好控制，存在3項即爲哮喘症狀未控制（表2）[1,2,4]。

表2：哮喘控制水平分級[4]

（2）急性發作風險：重度哮喘急性發作控制現狀也不容樂觀，我國＞14歲的重度哮喘患者臨牀特徵調查顯示，超過80%的患者過去1年急性發作≥1次，超過60%的患者過去1年急性發作≥2次[5]。頻繁的急性發作會引起急性炎症反應，導致急性氣道阻塞和症狀加重；還可能導致氣道重塑，加速肺功能的進行性下降[6]。此外，哮喘急性發作程度輕重不一，嚴重時可危及患者生命[4]。

值得注意的是，症狀控制良好的患者仍可能面臨未來急性發作的風險，即使症狀控制良好也要評估急性發作風險。而前1年急性發作史是未來急性發作的重要風險因素，因此評估前1年急性發作史十分關鍵[2]。

急性發作史的評估可分爲前1年的頻繁急性發作與嚴重急性發作情況。頻繁急性發作爲前1年需要2次或以上連續使用全身性激素（每次3d以上）。嚴重急性發作則爲前1年至少1次住院、進入重症監護病房或需機械通氣[1]。

探索生物製劑啓動時機，

助力患者更多獲益

哮喘治療目標在於實現哮喘的長期控制，因此藥物長期安全性至關重要。需要注意的是，使用口服糖皮質激素（OCS）與重度哮喘患者的長期副作用和死亡風險增加相關，即便是重複的短期療程，也可顯著影響患者未來的健康結局[7,8]。而長期高劑量使用ICS也可能導致全身不良反應發生，如骨質疏鬆、脆性骨折、白內障、青光眼、腎上腺抑制等[2]。2024年歐洲呼吸學會（ERS）年會公佈的兩項觀察性隊列研究，採用NORDSTAR隊列的瑞典數據，探索了哮喘患者使用高劑量ICS與糖皮質激素（CS）相關嚴重不良事件（SAE）[9]、心血管疾病（CVD）[10]之間的關聯。結果顯示，日常使用高劑量ICS（每日布地奈德>800µg）時，骨質疏鬆風險顯著增加23%（95%CI 1.16-1.30），2型糖尿病風險顯著增加11%（95%CI 1.06-1.16），肺炎風險顯著增加65%（95%CI 1.58-1.72），CVD風險顯著增加20%（95%CI 1.17-1.24）。雖然仍需要更多研究進一步驗證這種關聯，但臨牀醫生在爲患者使用高劑量ICS時需考慮這些風險。

明確生物製劑啓動時機

生物製劑的問世爲重度哮喘患者提供了新的治療選擇。CHRONICLE研究是一項正在進行的觀察性研究，該研究納入符合以下條件的美國成人重度哮喘患者：接受生物製劑治療、或使用維持性全身糖皮質激素治療、或接受高劑量ICS和額外控制藥物治療持續不受控制的患者。結果顯示，使用生物製劑治療與重度哮喘患者急性發作頻率降低相關[11]，在接受專科治療的美國成年重度哮喘患者中，使用維持性全身糖皮質激素與患者年全因死亡率最高相關，而接受生物製劑治療與患者年全因死亡率最低相關[12]。

鑑於生物製劑良好的有效性和安全性，相關指南共識[1,2]指出，對於中-高劑量ICS-LABA治療未控制的重度哮喘患者，在長期OCS治療前，首先考慮使用生物製劑，並應根據患者的表型選擇生物製劑，以期達到更好的治療效果。

早期啓動生物製劑獲益

隨着新臨牀證據的涌現，生物製劑的潛能正在進一步被挖掘：

CHRONICLE研究的亞組分析發現，重度哮喘發病3年後才使用生物製劑與患者年急性發作率降低49%相關，而重度哮喘發病3年內開始使用生物製劑與患者年急性發作率降低72%相關[13]。提示對於確診重度哮喘的患者，儘早開始生物製劑治療可能與更好的哮喘控制相關。

於今年5月發表在《美國呼吸危重症護理醫學雜誌》的縱向研究基於23個國家的數據，對生物製劑開始時和使用1年後患者的哮喘結局進行了分析，其結果顯示，生物製劑在基線急性發作少、長期口服糖皮質激素（LTOCS）日劑量低、哮喘控制好和肺功能較好的患者中臨牀緩解率更高，且隨着LTOCS日劑量的增加，患者臨牀緩解率出現下降[14]。

上述結果表明，在重度哮喘患者肺功能相對較好、未使用高劑量LTOCS時的病程早期使用生物製劑，臨牀緩解可能性較高。這進一步支持在符合附加使用生物製劑治療的重度哮喘患者中，應優先選用生物製劑而非LTOCS，也提示臨牀中將生物製劑啓動時機前移可能對疾病產生積極的影響，爲患者帶來更多獲益。

小結

重度哮喘疾病負擔沉重，近年來生物製劑的不斷涌現帶來了治療新曙光。加深對重度哮喘的認知，精準識別重度哮喘人羣（圖2），掌握生物製劑的啓動時機，將促進重度哮喘的有效管理，更好地改善臨牀結局。

圖2：重度哮喘的評估

未來，還需進一步探索EOS等生物標誌物的應用，實現重度哮喘個體化診療，讓更多患者從中獲益。

參考文獻：

[1]中國醫藥教育協會慢性氣道疾病專業委員會,等.中華醫學雜誌.2024; 104(20): 1759-1789.

[2]GINA 2024.

https://ginasthma.org/2024-report/

[3]Zhang Q, et al. Clin Transl Med. 2022;12(2):e710.

[4]中華醫學會呼吸病學分會哮喘學組.中華結核和呼吸雜誌. 2020; 43(12) : 1023-1048.

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[9]A. von Bülow, et al. ERS 2024. #P3763.

[10]A. von Bülow, et al. ERS 2024. #P4495.

[11]Panettieri RA Jr, et al. Ann Allergy Asthma Immunol. 2022;129(4):467-474.e3.

[12]N.L. Lugogo, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2024;209:A5250.

[13]A. Mohan, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2024;209:A6699.

[14]Perez-de-Llano L, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2024 May 3.

審批編號：CN-143397過期日期：2025年9月11日

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