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癲癇症治療藥物的顯而易見性：Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc. v. Mylan Laboratories, Inc., 520 F.3d 1358 (Fed. Cir. 2008)

郭廷濠╱專利師

癲癇症患者需要每日按時服用癲癇症治療藥物，以降低癲癇症之發作。託吡酯在臨牀上是十分重要的癲癇症治療藥物，可用於癲癇症患者的治療。然而，在藥物專利侵權訴訟中，涉及癲癇症治療藥物之案件較爲少見，因此，本文擬藉由與癲癇症治療藥物託吡酯相關的Ortho - McNeil Pharmaceutical, Inc. v. Mylan Laboratories, Inc., 520 F.3d 1358 (Fed. Cir. 2008)[1] 案件，來進一步瞭解有關癲癇症治療藥物之藥物專利訴訟，於訴訟中可見兩造當事人對於係爭專利之申請專利範圍之用語及係爭專利是否顯而易見相互攻防。

案件背景

本案被告邁蘭 (Mylan) 學名藥廠因爲向美國食品藥物管理局 (FDA) 提出了癲癇症治療藥物Topomax ® (託吡酯topiramate) 的學名藥許可之簡易新藥上市程序 (ANDA) 。原告Ortho - McNeil藥廠於是向美國紐澤西州 (the District of New Jersey) 的聯邦地方法院提出專利侵權訴訟，主張被告邁蘭學名藥廠侵害了係爭專利的申請專利範圍，邁蘭學名藥廠則主張原告Ortho - McNeil藥廠的係爭專利申請專利範圍之用語未涵蓋癲癇症治療藥物託吡酯，且係爭專利的申請專利範圍因顯而易見性而無效，地方法院經過判決後認定係爭專利申請專利範圍之用語已涵蓋癲癇症治療藥物託吡酯，且係爭專利的申請專利範圍不因顯而易見性而無效。被告邁蘭學名藥廠不服地方法院的判決，所以提出上訴。

癲癇症治療藥物與其治療藥物

癲癇症 (epilepsy) ，是指由某些疾病或病變造成腦細胞異常性、陣發性的放電，使患者產生各種症狀與腦波變化。臨牀上呈現之症狀稱爲「發作 (seizure) 」，多次的發作則稱爲「癲癇症」[2]。目前癲癇症的藥物主要是以γ- 氨基丁酸 (γ- aminobutyric acid，GABA) 類或離子通道阻斷劑爲主，前者例如：加巴噴丁 (gabapentin) 與普瑞巴林，後者則例如：拉科醯胺 (lacosamide)、苯妥英 (phenytoin) 與卡馬西平 (carbamazepine) 等[3]。

與本案相關之癲癇症治療藥物爲託吡酯，其作用機制則較爲特殊，除了與前述的γ-氨基丁酸類接受體及鈉離子通道阻斷劑有關，亦可對於其他類接受體產生作用[4]，以達到治療癲癇症之效果。

本案係爭專利

本案係爭專利爲美國專利第4,513,006號 ('006專利)[5]，此專利的專利權人是Ortho - McNeil藥廠。係爭專利之申請專利範圍總共有12項，其中的第1項與本案最爲相關，列出如下：

1. A sulfamate of the following formula ( I ): (圖2) wherein X is oxygen ;

R .sub. 1 is hydrogen or alkyl ; and

R .sub. 2, R .sub. 3, R .sub. 4 and R .sub. 5 are independently hydrogen or lower alkyl “ and ” R .sub. 2 and R .sub. 3 and/or R .sub. 4 and R .sub. 5 together may be a group of the following formula ( II ): (圖3) wherein R .sub. 6 and R .sub. 7 are the same or different and are hydrogen, lower alkyl or are alkyl and are joined to form a cyclopentyl or cyclohexyl ring.

申請專利範圍第1項可涵蓋許多化學構造，其中，包含了與本案相關之癲癇症治療藥物託吡酯 (圖1) 。首先，係爭專利申請專利範圍第1項之主要化學構造中 (圖2) ，限制X爲氧 (oxygen)，接着，因爲R 1可以爲氫 (hydrogen) 或烷基 (alkyl)，以及R 2、R 3、R 4及R 5可單獨爲氫或低碳鏈烷基，「以及」R 2及R 3及/或R 4及R 5共同爲次要化學構造 (圖3) ，其中，R 6及R 7爲相同或相異的氫、低碳鏈烷基或烷基，及共同爲環戊基環 (cyclopentyl ring) 或環己基環 (cyclopentyl ring)。

圖1. 癲癇症治療藥物託吡酯之化學構造，圖片來源：Ortho - McNeil Pharmaceutical, Inc. v. Mylan Laboratories, Inc., 520 F.3d 1358案判決書

圖2. 申請專利範圍第1項之主要化學構造，圖片來源：Ortho - McNeil Pharmaceutical, Inc. v. Mylan Laboratories, Inc., 520 F.3d 1358案係爭專利

圖3 申請專利範圍第1項之次要化學構造，圖片來源：Ortho - McNeil Pharmaceutical, Inc. v. Mylan Laboratories, Inc., 520 F.3d 1358案係爭專利

癲癇症治療藥物託吡酯的研發歷程

起初，Ortho - McNeil藥廠之科學家Dr. Bruce Maryanoff 係爲研發合成新型之糖尿病治療藥物，在研發過程中，Dr. Maryanoff由2,3:4,5二異亞丙基果糖（2,3:4,5 di-isopropylidene fructose，DPF）爲起始，合成出了託吡酯。也就是本案之託吡酯，爲Dr. Maryanoff研發合成新型糖尿病治療藥物過程之反應中間體 (reaction intermediate)，而Dr. Maryanoff意外地發現託吡酯具有非常強的抗癲癇症作用。Ortho - McNeil藥廠繼續測試託吡酯的安全性及有效性，陸續經過各種測試，以及臨牀試驗後，託吡酯被認爲有效且安全，而後獲美國食品藥物管理局之核準上市，其商品爲Topomax®，癲癇症治療藥物託吡酯上市後，憑藉着其作用機制之特殊性而獲得了商業上之成功。

係爭專利的申請專利範圍是否涵蓋癲癇症治療藥物託吡酯？

被告邁蘭學名藥廠主張係爭專利申請專利範圍第1項之主要化學構造描述用語使用「and」一詞，因此，主要化學構造應同時符合兩大限制，第一限制爲R 2、R 3、R 4及R 5可單獨爲氫或低碳鏈烷基，「且」第二限制R 2及R 3及/或R 4及R 5共同爲次要化學構造，故癲癇症治療藥物託吡酯並未被涵蓋於係爭專利的申請專利範圍第1項中。然而，地方法院認爲係爭專利申請專利範圍第1項無須同時符合該兩大限制，其可以爲第一限制之R 2、R 3、R 4及R 5可單獨爲氫或低碳鏈烷基，或第二限制之R 2及R 3及/或R 4及R 5共同爲次要化學構造，故係爭專利申請專利範圍第1項涵蓋癲癇症治療藥物託吡酯。

上訴時，上訴人邁蘭學名藥廠再次以係爭專利的申請專利範圍第1項未涵蓋癲癇症治療藥物託吡酯爲其主張。上訴法院審酌係爭專利申請專利範圍之用語後，認爲「and」一詞爲連結之副詞，具有單獨地 (independently) 及共同 (together) 之解釋。接着，審酌各申請專利範圍之內文，以及係爭專利之說明書皆支持地方法院的認定，即係爭專利申請專利範圍第1項無須同時符合該兩大限制。因此，上訴法院認爲地方法院對於係爭專利申請專利範圍的解釋並無錯誤，係爭專利的申請專利範圍已涵蓋癲癇症治療藥物託吡酯。

係爭專利的申請專利範圍是否顯而易見？

被告邁蘭學名藥廠之專家Dr. Laurens Anderson主張該所屬技術領域中具通常知識者在研發糖尿病藥物時，需要設計出果糖二磷酸酶 (Fructose bisphosphatase，FBPase) 抑制劑，進而可完成係爭專利之癲癇症治療藥物託吡酯，故癲癇症治療藥物託吡酯系顯而易見。

然而，上訴法院認爲上訴人邁蘭學名藥廠的說法爲後見之明 (hindsight) ，因爲，該所屬技術領域中具通常知識者即便由果糖二磷酸酶抑制劑爲起始，仍無法藉此完成係爭專利之癲癇症治療藥物託吡酯。且該所屬技術領域中具通常知識者更不會選擇以Dr. Maryanoff所選擇之2,3:4,5二異亞丙基果糖進行後續研發，完成係爭專利之癲癇症治療藥物託吡酯。因此，上訴法院認爲地方法院之認定並無錯誤，係爭專利的申請專利範圍非顯而易見。

此外，雖然上訴人邁蘭學名藥廠亦主張係爭專利的申請專利範圍第6至8項亦因顯而易見而無效。然而，上訴法院說明，因爲係爭專利的申請專利範圍第6至8項爲附屬項，依附於申請專利範圍第1項，於申請專利範圍第1項被認爲非顯而易見後，無須再審酌申請專利範圍第6至8項。由於本案地方法院之認定皆無錯誤，因此，上訴法院維持地方法院對於係爭專利申請專利範圍並非顯而易見之認定。

小結

在本案判決中，我們可以看到上訴人邁蘭學名藥廠先提出係爭專利申請專利範圍第1項使用「and」一詞，表示係爭專利申請專利範圍第1項須同時符合兩大限制，因此，係爭專利申請專利範圍第1項未涵蓋癲癇症治療藥物託吡酯。然而，地方法院及上訴法院審酌係爭專利申請專利範圍及說明書之用語後，認爲「and」一詞並非限制係爭專利申請專利範圍第1項須同時符合兩大限制，故已可涵蓋癲癇症治療藥物託吡酯。

係爭專利的申請專利範圍是否顯而易見的部分，雖然上訴人邁蘭學名藥廠主張癲癇症治療藥物託吡酯可由研發糖尿病藥物時，由果糖二磷酸酶抑制劑進一步完成。然而，上訴法院認爲即便由果糖二磷酸酶抑制劑爲起始，仍無法藉此完成係爭專利之癲癇症治療藥物託吡酯。且該所屬技術領域中具通常知識者也不會選擇以2,3:4,5二異亞丙基果糖進行後續研發，完成係爭專利之癲癇症治療藥物託吡酯。因此，本案係爭專利的申請專利範圍非顯而易見。

備註：

Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc. v. Mylan Laboratories, Inc., 520 F.3d 1358 (Fed. Cir. 2008)

周碩彬，認識癲癇，馬偕紀念醫院神經內科衛教資訊，網址：https://www.mmh.org.tw/taitam/neuro/index4_7.html (最後瀏覽日：2022/4/30)。

郭熙，藥理學，高點文化，頁3-9，2023年5版。

光田綜合醫院，topamax，網址：https://www.ktgh.com.tw/Medicament_tbDrug_Look.asp?CatID=12&ModuleType=Y&NewsID=177&Ordid=20774 (最後瀏覽日：2024/05/22)。

US 4513006

2. 生技、醫藥專利

3. 藥事、專利法規

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癲癇症治療藥物的顯而易見性：Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc. v. Mylan Laboratories, Inc., 520 F.3d 1358 (Fed. Cir. 2008)

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