氫離子幫浦抑制劑之藥劑劑型的顯而易見性：Santarus, Inc. v. Par. Pharm., Inc., 694 F.3d 1344 (Fed. Cir. 2012)

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郭廷濠╱專利師

案件背景

本案被告爲Par學名藥廠 (Par. Pharm.)，其向美國食品藥物管理局 (FDA) 提出了氫離子幫浦抑制劑Zegerid®的學名藥許可之簡易新藥上市程序 (ANDA)，該Zegerid®之主要成分爲奧美拉唑 (omeprazole) 與碳酸氫鈉 (sodium bicarbonate) 二者，藥劑劑型爲液體懸浮劑型 (liquid suspensions) 。原告聖塔盧斯 (Santarus Inc.) 藥廠因此向美國德拉瓦州 (the District of Delaware) 的聯邦地方法院提出專利侵權訴訟，主張被告Par學名藥廠侵害了係爭專利的申請專利範圍，被告Par學名藥廠則提出多項主張反擊，包含指控係爭專利有延遲申請之情事，構成不正行爲 (inequitable conduct) 、係爭專利說明書未充分揭露、及係爭專利申請專利範圍系顯而易見而無效。地方法院經過判決後認定係爭專利之申請未有不正行爲及被告Par學名藥廠侵權，惟本案涉訟專利之申請專利範圍皆無效，原告聖塔盧斯藥廠及被告Par學名藥廠皆對地方法院的判決有所不服，因此，前者提出上訴，後者則提出反上訴。

胃酸分泌及氫離子幫浦抑制劑

胃部 (stomach) 能分泌胃酸，爲消化系統中重要的器官之一。正常的胃酸分泌有助於食物的消化，而不正常的胃酸分泌則會導致疾病 (圖1)，常見者爲胃食道逆流 (Gastroesophageal reflux disease) 、胃潰瘍 (peptic ulcer disease) 、十二指腸潰瘍 (duodenal ulcer)。胃酸的分泌有賴於胃壁細胞 (parietal cell) ，胃壁細胞能借由其上的氫離子幫浦 (H+/K+ ATPase，Proton pump) 將氫離子分泌至胃部中，使胃部呈現酸性狀態以利食物的消化 (圖2)。當胃壁細胞的氫離子幫浦分泌異常時，前述疾病就會發生，且長期之下更可能造成癌症。

胃酸抑制藥物中的氫離子幫浦抑制劑 (Proton pump inhibitors) 則是如其名，藉由直接抑制胃壁細胞上的氫離子幫浦，來減少胃酸的分泌。臨牀上使用的氫離子幫浦抑制劑，例如：奧美拉唑、雷貝拉唑 (rabeprazole) 、泮托拉唑 (pantoprazole) 、及蘭索拉唑 (lansoprazole) [2]。而奧美拉唑繫於1989年在美國上市，相關商品爲Prilosec®，其重要性在於奧美拉唑爲最早上市的第一個氫離子幫浦抑制劑。此外，碳酸氫鈉則具弱鹼性，能中和胃酸，與奧美拉唑合併使用，更能有效改善過量的胃酸分泌。

圖1. 不正常胃酸分泌導致之疾病圖/

圖2. 胃壁細胞與氫離子幫浦圖

本案係爭專利

本案係爭專利有五，爲美國專利7,399,772號（’772專利）、6,489,346號（’346專利）、6,780,882號（’882專利）、6,699,885號（’885專利）、與6,645,988號（’988專利）[3]。該五專利皆爲美國專利5,840,737號（’737專利）[4]之連續案或部分連續案，因此，列出 ’737專利之申請專利範圍第1項，並簡要說明各該連續案或部分連續案之差異如下：

’737專利

1. A method for treating gastric acid disorders by administering to a patient a single dose of a pharmaceutical composition of omeprazole or lansoprazole in a pharmaceutically acceptable carrier consisting essentially of a bicarbonate salt of a Group IA metal wherein said administering step consists of providing to the patient orally a single dose of an aqueous solution or, suspension of the pharmaceutical composition without requiring further administration of the bicarbonate salt of the Group IA metal.

’737專利之申請專利範圍第1項，系一藉由給予患者單一劑量藥物組成之奧美拉唑或蘭索拉唑與IA族金屬元素 (Group IA metal) 之碳酸氫鹽，來治療胃酸疾病之方法。其中，給予之該藥物組成系以水溶液或懸浮液之藥劑劑型爲之，且因爲本身之藥物組成已含有IA族金屬元素之碳酸氫鹽，故無須再另行添加該碳酸氫鹽。此外，所謂之IA族金屬元素，是指化學元素週期表中之鹼金屬 (圖3，左邊紅色區域) ，其成員有鋰、鈉、鉀、銣、銫、鈁等元素。

’346專利及’988專利之申請專利範圍大致與’737專利相同，主要差異爲該二專利之申請專利範圍對於前述藥物之劑量有所限制。’885專利及’882專利則有不同之限制，’885專利系對氫離子幫浦抑制劑設有血漿濃度 (serum concentration) 或血液濃度 (blood level) 之限制、’882專利則系對氫離子幫浦抑制劑及其他物質 (如緩衝劑) 設有比例上之限制。’772專利則是於藥物組成中，不具有司克拉非(sucralfate) 之成分，司克拉非，又稱硫糖鋁，屬於一種胃黏膜保護劑，也可用於改善胃酸分泌異常之疾病[5]。

圖3. 化學元素週期表

Par學名藥廠主張不正行爲之部分

上訴時，Par學名藥廠仍主張係爭專利有遲延申請等行爲，構成不正行爲，惟上訴法院認爲係爭專利申請人並未有遲延申請等不正行爲。

Par學名藥廠主張說明書未充分揭露之部分

由於係爭專利申請當時，藥物組成中含有司克拉非，爲該發明所屬技術領域中具有通常知識者所習知之胃酸抑制手段。因此，地方法院認爲’772專利之說明書未揭露不使用硫糖鋁的證據，故認定係爭專利說明書未充分揭露，其不足以支持’772專利不具司克拉非的限制。惟上訴法院並不認同地方法院的認定，因爲’772專利之說明書中已揭露H2抑制劑、制酸劑、司克拉非等在使用上仍有缺點，而氫離子幫浦抑制劑在治療上則較該些藥物佳，該發明所屬技術領域中具有通常知識者於知悉司克拉非的特性與效能後，於使用’772專利之藥劑組成時，會避免使用司克拉非。故上訴法院撤銷地方法院對於’772專利因說明書未充分揭露而無效之認定。

Par學名藥廠主張係爭專利顯而易見

Par學名藥廠以’737專利爲先前技術，主張係爭專利顯而易見。係爭專利實際上可分爲兩類，第一類爲可以’737專利爲先前技術者，有：’346專利之部分申請專利範圍、’885專利及’988專利；第二類爲無法以’737專利爲先前技術者，有：’346專利之部分申請專利範圍、’882專利及’772專利。

’737專利已揭露奧美拉唑一般常見的藥劑劑型，如：錠劑、膠囊及顆粒，亦揭露具含有碳酸氫鈉之液體懸浮劑。因此，第一類爲可以’737專利爲先前技術之’346專利之部分申請專利範圍、’885專利及’988專利被地方法院認定系顯而易見而無效。上訴時，聖塔盧斯藥廠主張’885專利中之奧美拉唑與碳酸氫鈉間具有特定劑量，該藥劑組成可達到特定血中濃度。惟上訴法院認爲聖塔盧斯藥廠之主張有誤，’737專利中業已揭露了許多奧美拉唑與碳酸氫鈉間的特定劑量，在血中濃度部分之主張亦有錯誤，因爲血中濃度爲藥劑劑型所展現之特性，當該藥劑劑型已經被認定顯而易見時，其血中濃度之結果如何，並無法對係爭專利已顯而易見性之認定產生任何影響。故上訴法院維持地方法院對於’346專利之部分申請專利範圍、’885專利及’988專利系顯而易見而無效的認定。

第二類爲無法以’737專利爲先前技術者，則系另以Pilbrant與Lamers二者之論文發表爲先前技術。上訴時，聖塔盧斯藥廠主張，先前技術對於採用不具腸溶衣的氫離子幫浦抑制劑藥劑組成具反向教示，因爲該先前技術所揭露之不具腸溶衣的氫離子幫浦抑制劑藥劑組成過於複雜，無法使該發明所屬技術領域中具有通常知識者去嘗試該組成。上訴法院認同聖塔盧斯藥廠的主張，該先前技術揭露四種藥劑劑型選擇，爲水溶液、懸浮液、不具腸溶衣的氫離子幫浦抑制劑之錠劑、膠囊與顆粒及具腸溶衣的氫離子幫浦抑制劑之錠劑、膠囊與顆粒，惟由於不具腸溶衣的氫離子幫浦抑制劑之錠劑、膠囊與顆粒，在胃中會被胃酸快速降解，故該先前技術已明確排除採用此選擇。由於上訴法院認爲該先前技術對於不具腸溶衣的氫離子幫浦抑制劑之錠劑、膠囊與顆粒具反向教示，因此，撤銷地方法院對於’772專利系顯而易見的認定。另外，聖塔盧斯藥廠亦主張該先前技術未揭露氫離子幫浦抑制劑與緩衝劑間距有特定比例之限制，上訴法院同意此主張，且Par學名藥廠亦無法提出明確具說服力之證據加以反駁。故上訴法院亦撤銷地方法院對於此部分系爭專利系顯而易見的認定。

綜上，上訴法院認定係爭專利申請人未有不正行爲、維持係爭專利部分系顯而易見而無效的認定、並撤銷’772專利因說明書未充分揭露而無效之認定及撤銷係爭專利部分系顯而易見而無效的認定。

小結

在本案判決中，我們可以看到關於顯而易見性的主要爭點在於先前技術是否已揭露係爭專利之奧美拉唑與碳酸氫鈉二者之液體懸浮藥劑劑型。部分系爭專利因先前技術’737專利已有相關藥劑劑型之揭露，而被上訴法院認定系顯而易見而無效，惟其他無法以’737專利爲先前技術者，則因爲Pilbrant與Lamers二論文發表未有此揭露以及特定比例之限制，故未被上訴法院認定系顯而易見而無效。

備註：

【本文僅反映專家作者意見，不代表本報立場。】

2. 生技、醫藥專利

3. 藥事、專利法規

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