mRNA技術能否突破HIV疫苗研發瓶頸？
8月中旬，以率先研發出mRNA新冠疫苗而聞名全球的莫德納公司發佈消息，聲稱將在2021年底前對兩款針對艾滋病毒（HIV）的mRNA疫苗開展臨牀試驗。
從40年前報道首發疫情至今，美國已有大約70萬人死於艾滋病；截至2020年，全球死亡數字更是超過了3600萬。自1981年疫情引起全球關注以來，開發針對HIV病毒的疫苗的努力從未止步，但研發之路充滿了挫折。每一次帶來希望的進展，最終都陷入不可預知的困境並伴隨着更大挑戰，希望一次次變成失望。
是什麼原因讓HIV疫苗研發如此困難？
圖片：CFP
要理解這個問題，需要首先對HIV感染及發展爲艾滋病的過程有基本的瞭解。初次被HIV感染後，一部分人在急性期可能會表現出類似流感的症狀，而另一部分人不表現症狀（無症狀感染者）。症狀通常出現在接觸病毒後2-4周並持續數天至數週。這個過程和感染其它病原後的免疫反應沒有本質不同，感染者體內產生針對HIV的免疫反應，合成針對HIV的抗體，最後實現“血清轉換”。
HIV感染的第二個階段，感染從急性期進入慢性期，免疫系統和病毒“對峙”，該階段可延續10年以上，多數感染者不表現明顯症狀。儘管患者沒有不適的感覺，但慢性感染期病毒仍然活躍，繼續進行繁殖並感染更多的細胞。
和多數致病病毒不同的是，HIV病毒擴增和感染如果不能得到有效遏制，最終會進入“感染—免疫損傷—感染”的惡性循環。一旦陷入這種惡性循環，HIV感染將進入最後的階段，繼發感染髮生，這便是艾滋病。在這個階段，負責對HIV感染做出及時和有效反應的免疫細胞正是病毒感染的目標細胞。隨着感染進展，這類免疫細胞被一步步消耗殆盡，身體的自我防禦能力喪失。
爲什麼身體產生的免疫反應無法有效清除HIV病毒？這主要是由HIV自身特徵決定的，該特徵也讓研發HIV預防性疫苗遭遇瓶頸。
與那些已經成功研製出疫苗的病毒不同，HIV感染人體後會迅速將自身遺傳物質整合到被感染宿主細胞的基因組中，病毒進入潛伏狀態。潛伏的HIV並不殺死爲其提供“庇護所”的宿主細胞，而是隨着宿主細胞的增殖一同複製自身的遺傳物質。這期間，病毒的存在形式只不過是宿主細胞基因組上的一段DNA序列，沒有合成病毒的特異性蛋白和包裝（病毒外殼），對免疫系統構成盲點。
即使感染急慢性期內那些自由傳播的病毒能被免疫系統識別並清除，潛伏的HIV也會在以後的日子裡重新活化並重啓感染。這就意味着，HIV一旦實現對人體的原發感染，就無法被身體完全清除，如果沒有抗病毒藥物干預，則疾病將持續發展——迄今全球僅報道過極爲罕見的幾例感染者自然康復案例。
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上述因素構成HIV疫苗研發的主要挑戰（也是最大的挑戰）。歷史上那些導致大多數疫情發生的、最終成功研發出疫苗的病原體（包括新冠病毒），在流行初期，感染可能讓高危人羣遭受重症和死亡威脅，但大多數感染者靠自身的免疫功能最終得以康復，自此免疫系統獲得預防日後再被感染的能力。而疫苗是通過模仿自然感染、康復過程中身體對病原的免疫反應來發揮作用的。HIV感染缺乏明確的對宿主的免疫刺激，使得宿主難以獲得足夠強大的免疫反應來清除病毒，這爲利用現有策略開發針對HIV疫苗帶來不可克服的困難——自然感染都無法實現的目標，靠疫苗誘導的免疫反應也難以實現。
另外，作爲逆轉錄RNA病毒，HIV有着複雜的遺傳多樣性，這點遠超人類所遭遇的其它致病病毒。例如常被用來作爲疫苗抗原的HIV被膜蛋白，氨基酸序列差異就很大。理想的抗原必須誘導身體產生針對多種HIV主導毒株的泛中和抗體，而HIV疫苗研發的長期實踐證明這點很難實現。
因此，現有策略可能無法成功開發出HIV疫苗，這不僅是當前技術短板所致，也存在科學認識上的不足等原因，科學家對哪些因素可形成有效的免疫反應還知之甚少。爲應對雙重挑戰，科學界和工業界必須突破當前疫苗研發的侷限，將研發重點轉向其它病毒疫苗研發還沒有嘗試過的策略。
mRNA技術在新冠病毒疫苗研發中的成功讓我們重拾對HIV病毒疫苗研發的期待和信心。莫德納公司目前的嘗試因此引起廣泛關注。
然而情況依然沒有那麼樂觀。儘管mRNA研發技術平臺在新冠疫苗上的成功讓各界充滿了希望，但該平臺迄今並未展示出在解決前述HIV疫苗研發中的“卡脖子”問題上有獨到之處。其實，mRNA疫苗平臺建設已經有差不多30年的歷史，HIV病毒很早就是莫德納公司的重點研發管線之一。
相對其它疫苗研發技術，mRNA最大的技術優勢在其速度，但速度不代表疫苗的安全有效性，耗時耗力的臨牀試驗纔是最終證明疫苗是否滿足上市條件的決定因素。
其次，mRNA技術能夠開發成功的疫苗，傳統亞單位疫苗技術（蛋白質和DNA疫苗等）也能夠實現，因爲mRNA最終也要在體內合成出蛋白質作爲刺激身體產生免疫反應的抗原物質。mRNA疫苗技術和有效抗原的選擇沒多大關係（充其量也就是可以利用這種技術的優勢更快篩選目標抗原），抗原的選擇依然是至關重要的第一步，如新冠病毒亞單位疫苗主要是針對刺突（S）蛋白。正因如此，莫德納早在幾年前就開始了針對HIV的抗原測試。臨牀試驗在48位志願者身上進行，試驗獲得一定成功，有47位受試者體內出現可產生中和抗體的細胞。
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有意思的是，在新冠疫情爆發之前，正是對HIV疫苗的研發推動了mRNA疫苗技術的成熟。相比之下，對HIV疫苗的研發屬於有心栽花，對新冠疫苗的研發則是無意插柳。然而新冠疫情卻給mRNA技術的臨牀驗證提供了機遇，該技術在新冠疫苗開發上的巨大成功會反過來促進mRNA技術在其它病原（包括HIV）疫苗研發上的快速推進。
mRNA技術在新冠病毒疫苗研發上的成功經驗能否簡單移植到HIV？答案是不能。開發出一款具有臨牀應用價值的HIV疫苗還有很長的路要走，原因有多種。新冠病毒感染的目標細胞和HIV不同，後者最終會摧毀免疫細胞。HIV是逆轉錄病毒，這類病毒區別於其它病毒的特徵是能夠把自己的遺傳物質整合到宿主細胞的基因中，變成宿主的一部分，而且變異更快速；而新冠病毒自疫情爆發以來儘管不斷變異，已經出現多個主導疫情變異毒株，但針對最初毒株開發的疫苗誘導的中和抗體對這些變異毒株依然有效。得不到一款具有誘導廣泛中和抗體產生的HIV疫苗是過去幾十年HIV疫苗研發中遇到的最大問題。
前景可期，道路漫長。mRNA疫苗技術結合近年來對HIV感染和疾病進展的科學認識，可能讓我們離成功開發安全有效的HIV預防性疫苗的目標又近了一步。無論HIV疫苗何時面世，研發途中一定會伴隨多項具有創造性的發現。這些發現是填平過去幾十年研發路上的“坑”，還是在草地上踩出一條新路，我們還無從得知。但無論如何，將來促使HIV疫苗面世的技術一定是顛覆性的。（本文作者爲生物學博士，原北京協和醫學院教授）