韋翰斯罕見病小講堂之代謝病| 一文了解糖原貯積病Ⅱ型

前言：上期《罕見病小講堂之代謝病專欄》——糖原貯積病，韋翰斯爲您帶來了糖原貯積病Ⅰ型的詳細介紹，本期韋翰斯生物將爲您帶來典型糖原貯積病Ⅱ型的詳細介紹。

糖原貯積病疾病概述：

糖原貯積病（Glycogen storage disease，GSD），又稱爲糖原累積病，是一組由於參與糖原合成與分解過程的酶生成障礙而引起一系列不同症狀的先天性糖代謝異常疾病，主要涉及肝臟、肌肉和腦中的糖原代謝異常。按照酶生成障礙類型的不同，可以分爲GSDⅠ型、GSDII型、GSDIII型、GSDⅣ型、GSDⅤ型、GSDⅥ型、GSDⅦ型、GSDⅧ型、GSDⅨ型等。糖原貯積病1型（Glycogen storage disease I，GSDI）是由葡萄糖－6－磷酸酶（G6PC）活性缺乏所致，GSDⅠ型分爲Ia、Ib、Ic、Id 共４種亞型，骨代謝紊亂是Ⅰ型典型特徵。

糖原貯積病有很多類型，其中Ⅰ、Ⅲ、Ⅵ、Ⅸ型以肝臟病變爲主，Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ型以肌肉組織受損爲主。最嚴重的糖原貯積病是糖原貯積病Ⅱ型，通常在1歲內發病，避免運動可使症狀消退。肌肉的損害導致肌球蛋白釋放入血，肌球蛋白對腎臟有害，限制運動可降低肌球蛋白水平。大量飲水，尤其在運動後，可稀釋肌球蛋白。

GSDⅡ疾病概述：

糖原貯積病2型（Glycogen storage disease II，GSDII，OMIM 232300）又稱爲龐貝病（Pompe disease）、酸性-α-葡糖苷酶缺乏症（Acid alpha-glucosidase deficiency）或酸性麥芽糖酶缺乏症（Acid maltase deficiency），爲常染色體隱性遺傳病，是由於酸性-α-葡糖苷酶（GAA）缺乏使糖原分解障礙，糖原在組織中累積。主要侵及心臟、骨骼肌、平滑肌，部分累及大腦基底動脈。

GSDⅡ致病機制：

GAA基因位於染色體17q25.3上，共包含20個外顯子，全長約20Kb，GAA基因編碼酸性α-葡萄糖苷酶 (Glucosidase Alpha, Acid, GaA)，爲澱粉水解酶類的一種。它能催化多糖水解，產生α- D-葡萄糖。同時它也具有轉糖苷作用，可將低聚糖中的α-1，4-糖苷鍵轉化成α-1，6-糖苷鍵或其他形式的鏈接，從而得到非發酵性的低聚異麥芽糖或糖酯、糖肽等。GAA酶活性降低導致溶酶體內的糖原分解障礙並沉積於以骨骼肌、心肌、肝臟爲主的組織器官中，從而引起相應的臨牀症狀。

GSDⅡ臨牀症狀：

根據發病年齡，受累器官和疾病進展速度可分爲IOPD（infant onset Pompe disease，IOPD）和LOPD（late onset Pompe disease，LOPD）。IOPD是指出生12個月之前發病，發病中位年齡爲4個月且患有心臟肥大的患者。他們通常在出生後不久出現全身肌肉無力，進食困難，發育不良，呼吸窘迫和肥厚性心肌病，常因心肺功能衰竭在出生後1年內死亡。LOPD是1歲以後發病的患者，可晚至60歲發病。LOPD臨牀特徵多種多樣，主要表現爲進行性加重的肢帶肌無力和呼吸肌受累，可伴有脊柱側彎或強直，早期也可僅表現爲高CK血癥、胃腸道症狀或卒中發作。這些症狀並不特異，使得Pompe病難以與其他神經肌肉疾病相鑑別。

GSDⅡ流行病學：

發病率約爲1/100,000～1/14,000,我國南方地區和臺灣的發病率爲1/50,000。致病基因爲GAA（OMIM 606800），通過檢測GAA基因有助於確診。

GSDⅡ臨牀診斷：

對於1歲前起病、肌無力、心臟擴大、心肌肥厚、血清CK升高的患者，應懷疑嬰兒型GSDⅡ型。所有緩慢進展的肌無力患者均應考慮晚髮型GSDⅡ型的可能。肌肉活檢病理檢查可見胞漿內大量空泡，PAS染色糖原聚集，SBB染色脂滴成分正常，酸性磷酸酶活性增高。外周血白細胞或皮膚成纖維細胞培養GAA酶活性明顯降低有確診意義。

GSDⅡ干預/預後：

該類疾病可進行支持治療和酶替代治療。唯一證實有效的治療是酶替代治療（enzyme replacement therapy，ERT），即定期靜脈輸注人重組酸性a-糖苷酶（recombinant human acid alpha-glucosidase，rhGAA）。嬰兒型患兒如果不進行酶替代療法治療，通常的結果是兩歲時死於進行性左心室流出道梗阻和呼吸衰竭。早期酶替代療法可顯著改善嬰兒型GSD Ⅱ的預後，診斷爲晚髮型GSD Ⅱ者，每6-12個月隨訪一次，評估臨牀表現，當出現肌無力和（或）呼吸功能減退或肌酸激酶（CK）升高時開始酶替代治療。

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