萬千氣象看上海 |原創+全球市場，亞盛醫藥將中國原創新藥推向世界｜尋找中國經濟新動能

4月24日晚間，美國臨牀腫瘤學會（ASCO）公佈了入選2024 年ASCO年會的摘要標題。作爲展示當前國際最前沿的臨牀腫瘤學科研成果的學術交流盛會，ASCO年會每年都吸引着來自世界各地數以萬計的行業專家參與，這當中不乏多家國內創新藥公司的身影。

實際上，隨着2008年國家新藥創制重大專項設立、2015年藥審改革、2018年和2019年港股18A、科創板規則先後實施等一系列行業政策相繼落地，國內創新藥產業在海歸人才、政策支持和資本涌入的背景下逐漸發展壯大、實力漸強，國內創新藥公司亞盛醫藥就是其中的典型。

作爲連續7年入選ASCO年會的常客，亞盛醫藥將在本屆ASCO年會上展示四項臨牀研究最新進展，涉及公司的原創1類新藥奧雷巴替尼（商品名：耐立克），以及APG-2575、APG-2449三個產品，其中奧雷巴替尼的進展還獲選口頭報告。而在4月初召開的美國癌症研究協會（AACR）年會上，亞盛醫藥的奧雷巴替尼、APG-2449、APG-5918的多項臨牀前數據也獲得展示。

這其中，奧雷巴替尼是全球第二個、中國首個上市的第三代BCR-ABL抑制劑；APG-2575、APG-115、APG-2449、APG-5918分別是首個在中國進入關鍵註冊臨牀的Bcl-2抑制劑、首個在中國進入臨牀階段的MDM2-p53抑制劑、首個進入臨牀的中國原研第三代ALK抑制劑、以及首個在中國進入臨牀的EED抑制劑。

實際上，亞盛醫藥是國內最早一批開始做創新藥的biotech（生物科技）公司。早在亞盛醫藥成立之前，公司共同創始人楊大俊、王少萌等人就已在美國創辦了亞生醫療，從事細胞凋亡機制藥物研發，並在2005年在張江設立亞生（中國）研發中心。

2009年，楊大俊等人在亞生（中國）研發中心基礎上成立了亞盛醫藥。而相較於此後國產創新藥熱潮中，衆多以PD-1 等熱門靶點起家的年輕biotech，亞盛醫藥最大的特點是“另闢蹊徑”，延續了此前團隊在細胞凋亡機制方面的研究，做原創新藥。

到2019年赴港IPO時，亞盛醫藥針對Bcl-2、IAP和MDM2-p53三種已知關鍵細胞凋亡調節因子佈局了5款產品，且均已進入了臨牀階段，成爲全球唯一一家覆蓋這三種細胞凋亡調節因子的生物醫藥公司。

但實際上，這一領域可謂“人跡罕至”。丁香園Insight數據庫顯示，截至目前，已上市的Bcl-2抑制劑僅有艾伯維的維奈克拉（Venetoclax）一款。此外，全球尚無Bcl-2/Bcl-xL雙靶點抑制劑、IAP抑制劑和MDM2-p53抑制劑獲批。

當提及避開熱門靶點、選做原創新藥的原因，楊大俊向界面新聞表示，這一方面是與自己的職業經歷有關，另外也涉及公司的戰略考量。

1986年，楊大俊赴美國密歇根州立大學深造。而此3年之前，業內公認的世界上第一家biotech基因泰克在美成立，並拉開了美國biotech發展史上第一個“黃金十年”的序幕。

到2003年創業前，楊大俊已成爲美國密歇根大學副教授，參與了大量腫瘤領域研究工作。

由此，楊大俊告訴界面新聞，他見證了美國biotech逐步壯大、蓬勃發展的初始階段，同時也發現，無論是創業者還是投資人，都更支持真正的創新，而非仿創藥。前者更強調填補未滿足的臨牀需求，而後者則更算是一種商業模式。

因此，用楊大俊自己的話說，作爲最早出國、在美國時做最前沿研究、又很早回國的“弄潮兒”，其回國創業時就定下了做原始創新的目標。

另一方面，從藥物研發到產品商業化的整個過程中，me-too（同類仿創藥）、biosimilar（生物類似藥）固然已經過概念驗證，開發風險相對較小，但同時也意味着壁壘相對較低，入局玩家衆多的情況下商業化的代價和風險就會更大。因此，亞盛醫藥的思路是將困難的問題放在靠前的研發階段解決。“一旦成功，我們後面的發力、競爭優勢是不一樣的。”楊大俊說。

也正是因爲將競爭力更多地押注在產品本身，國際化就成了水到渠成的事情。楊大俊提到，真正的創新藥必須針對全球市場。因爲一方面，近年來國家推出了多輪藥政改革，國內和全球接軌越來越緊密，海外新藥進入中國的時間大大縮短，在失去時間差的情況下，一款有競爭力的新藥不可能只做中國市場；二來，相比國內，海外市場無疑更大。

因此，亞盛醫藥最初的定位即是“原創+全球市場”，包括APG-2575、APG-1252、APG-115等細胞凋亡機制管線均採用了全球註冊、全球臨牀、全球商業化的策略。

爲此，佈局全球專利、以國際標準做臨牀試驗和建立海外團隊成了保證亞盛在海外推進管線的三大要點。楊大俊向界面新聞介紹，截至今年3月，公司在全球已授權498個專利，其中2/3以上都是海外全球專利授權。此外，亞盛醫藥也早已組建了海外團隊，目前在海外已有近100名員工。

當下，前述3款細胞凋亡機制產品中，最具想象空間的APG-2575是全球第二、國內首款進入關鍵註冊II期臨牀的國產Bcl-2抑制劑，也是除奧雷巴替尼之外，亞盛醫藥進展最快的管線。

公司年報顯示，APG-2575在2023年期間獲批多項全球註冊III期臨牀，包括獲FDA批准聯合BTK抑制劑治療經治慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤(CLL/SLL)，獲國家藥監局（NMPA）批准治療新診斷老年或體弱急性髓系白血病（AML)、聯合BTK抑制劑治療初治CLL/SLL。

相比於已獲批上市的維奈克拉，APG-2575的優勢在於每日劑量遞增可在一週內達到治療劑量，並具有更好的用藥安全性。療效上，APG-2575聯合阿可替尼在復發/難治（R/R）CLL/SLL患者中的客觀反應率（ORR）達98%、在初治CLL/SLL患者中的ORR達100%，並均保持了與單藥治療相當的良好安全性。這均使APG-2575有着成爲Best-in-class（同類最優）的潛力。

但一個不可忽視的問題是，“原創+全球市場” 對應高商業和臨牀價值的同時，必然意味着更高的風險和投入。

新藥研發史上，不乏在大樣本後期研究中試驗結果變臉的產品，也不乏把自己從先驅做成先烈的biotech。而在大量熱錢涌入國產創新藥的時期，對標國外的管線描繪可靠的前景便能拉來投資，亞盛醫藥也因爲身處小衆的賽道上而坐過一段時間冷板凳。因此，作爲一家堅持原創新藥的公司，亞盛醫藥的管線佈局也試圖在創新和風險之間尋找平衡。

平衡的產物即是公司的首款商業化新藥奧雷巴替尼，即國內首款第三代BCR-ABL抑制劑。在這一靶點上，最爲人們所熟知的是《我不是藥神》中的主角藥物格列衛（伊馬替尼），其使慢性髓性白血病（CML）從絕症變成了慢病。但和衆多小分子藥物一樣，耐藥性是CML後續治療的主要挑戰。

換而言之，奧雷巴替尼雖然選擇了BCR-ABL這一已過臨牀驗證的靶點，但開發策略差異化地針對了前兩代藥物無法克服的耐藥問題。憑藉填補耐藥患者的治療空白，從2021年11月在國內獲批到2023年底，該藥累積銷售額達到3.62億元。

在一定程度上，奧雷巴替尼率先獲批銷售也爲同樣針對血液瘤的APG-2575商業化打下了基礎。公司預計，後者治療R/R CLL/SLL的適應證將在今年向NMPA遞交新藥上市申請（NDA）。

而在國際化方面，楊大俊坦言，亞盛醫藥和一衆國內biotech面臨着共同的難題，包括資金上需要更多的臨牀試驗花費、更高的人力成本和溝通成本。另外，FDA近幾年也在提高新藥審評門檻，這也將進一步增加企業的創新研發成本。尤其在當下的行業寒冬中， “把錢花在刀刃上”就顯得尤爲重要。

對此，亞盛醫藥一邊尋找合作伙伴，一邊也優先推進能夠快速上市的適應證和產品。早在2020年，前述APG-2575即和跨國藥企阿斯利康在全球層面達成合作，就該藥與阿可替尼聯用展開了全球II期臨牀研究。2023年，亞盛再與阿斯利康中國達成臨牀合作協議，共同進行APG-2575聯合阿可替尼的全球註冊III期臨牀研究。