不止是降糖！降脂、減重、抗衰……二甲雙胍的10大新效

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二甲雙胍在中國已有30餘年的臨牀應用經驗，因其良好的降糖效果而爲人所熟知，國際及中國多個指南均推薦二甲雙胍作爲2型糖尿病控制高血糖的基礎用藥。近年來，二甲雙胍相關的基礎研究和臨牀研究取得了不少新進展。《醫學新視點》爲您盤點二甲雙胍降糖以外的相關研究新進展。由於篇幅有限，如您想了解更多關於二甲雙胍的應用研究信息，可掃描下方二維碼獲取相關資料包。

二甲雙胍作用機制

二甲雙胍作用機制具有多樣性，可作用於各種器官系統。

▲二甲雙胍作用機制（圖片來源：參考文獻[1]）

（LDH：乳酸脫氫酶；DHAP：二羥基丙酮磷酸鹽；NADH：煙酰胺腺嘌呤二核苷酸氫；NAD+：煙酰胺腺嘌呤二核苷酸；GPD2：甘油3磷酸脫氫酶2；GPD1：甘油3磷酸脫氫酶1；G3P：甘油3磷酸）

降低心血管風險

二甲雙胍對心血管的保護作用機制包括改善血糖、減輕體重、調節腸道菌羣、調節凝血功能、減少炎症和氧化應激、改善血管內皮功能以及其他代謝指標等。多項隨機對照臨牀試驗、前瞻性觀察性研究和大型薈萃分析均顯示，長期使用二甲雙胍與心血管疾病和心血管死亡風險降低相關。

減重

肥胖與糖尿病之間關係密切，作爲一種降血糖藥物，二甲雙胍也被探索能否用於減重。二甲雙胍減重的假定機制爲：通過組織特異性單磷酸腺苷激酶（AMPK）作用，減少食物攝入量，增加胰島素敏感性。一項針對154例非糖尿病肥胖患者的研究發現，使用二甲雙胍的患者體重顯著下降。類似地，一項研究比較了使用二甲雙胍和其他降糖藥的2型糖尿病患者減重效果，發現相比於使用羅格列酮和格列本脲的患者，使用二甲雙胍的患者體重降低更明顯。不過，薈萃分析顯示，鈉-葡萄糖共轉運蛋白2抑制劑（SGLT2i）減重效果優於二甲雙胍、磺脲類藥物和二肽基肽酶4（DPP4）抑制劑。

降脂

二甲雙胍能夠改善脂肪的成分與代謝，降低總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇水平，而保持或輕度增加高密度脂蛋白膽固醇水平。一項分析二甲雙胍對2型糖尿病患者血脂影響的薈萃分析顯示，相比於安慰劑組，二甲雙胍組患者的平均甘油三酯水平顯著降低。另外一項薈萃分析則納入了非糖尿病患者，發現二甲雙胍可降低非糖尿病人羣的總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇水平。

脂肪變性

儘管二甲雙胍無法改善非酒精性脂肪性肝炎的病理變化，但可以改善胰島素抵抗、降低血糖、減輕體重。《中國成人2型糖尿病合併酒精性脂肪性肝病管理專家共識》推薦：對於超重、肥胖2型糖尿病合併非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的降糖治療，二甲雙胍仍是可以考慮的選擇。相關研究顯示，二甲雙胍與吡格列酮聯用，可有效降低初診糖尿病合併NAFLD患者肝臟脂肪含量和γ-谷氨酰轉肽酶（γ-GT）水平。有學者認爲，這可能與二甲雙胍對腸道菌羣的影響有關，二甲雙胍可增加梭桿菌門和放線菌門的相對丰度，以及腸道菌羣網絡的複雜性和穩定性。

多囊卵巢綜合徵

多囊卵巢綜合徵（PCOS）是常見生殖內分泌代謝性疾病，主要發病機制爲胰島素抵抗。因此，有學者嘗試用二甲雙胍治療PCOS。一項薈萃分析認爲二甲雙胍是PCOS患者生活幹預的有效輔助手段，可減輕體重，改善胰島素抵抗和血脂水平。此外，二甲雙胍可通過減少高胰島素血癥，來降低PCOS患者睾酮水平。

目前，中國尚未批准二甲雙胍用於治療PCOS。根據《多囊卵巢綜合徵中國診療指南（2018版）》的推薦建議，二甲雙胍可用於以下情況：1）PCOS伴胰島素抵抗的患者；2）PCOS不孕、氯米酚抵抗患者促性腺激素促排卵前的預治療。

降低癌症風險

越來越多的臨牀前研究和臨牀研究證據表明，二甲雙胍具有。薈萃分析顯示，二甲雙胍與肺癌、前列腺癌、直腸癌、乳腺癌等惡性腫瘤發生風險降低相關。

人類免疫缺陷病毒感染併發症

人類免疫缺陷病毒（HIV）感染者常見的代謝併發症有：脂肪代謝障礙、血脂異常、葡萄糖代謝改變和骨密度降低。過去，人們普遍認爲HIV的代謝併發症與抗逆轉錄病毒療法（ART）有關。但近期有研究顯示，宿主因素和直接病毒效應也與代謝併發症有關。

HIV脂肪代謝障礙與胰島素抵抗有關，而胰島素抵抗又增加了HIV感染者罹患心血管疾病的風險。一項爲期3個月的臨牀隨機試驗，探討了26例無糖尿病的HIV感染者使用二甲雙胍治療HIV脂肪代謝障礙綜合徵的效果，發現二甲雙胍可使患者空腹胰島素水平降低14%，體重顯著減輕、腰圍減小、舒張壓降低。但另外一項同樣研究二甲雙胍對HIV脂肪代謝障礙的結果與之相反，研究未觀察到二甲雙胍組和安慰劑組在血脂或胰島素敏感性方面存在差異性。

降低認知功能障礙風險

二甲雙胍對認知功能的影響目前尚不明確。基礎研究顯示，二甲雙胍可以通過AMPK信號通路激活下游的神經幹細胞中的非典型PKC-CBP通路，促進神經元的生長，或對神經系統損傷具有修復作用。有證據表明，二甲雙胍可穿透血腦屏障進入大腦，保護神經，或對預防和治療認知障礙、亨廷頓病、中風、和膿毒症致獲得性肌無力綜合徵有益。但多數研究均爲基礎醫學研究，仍有待繼續探索。

抗衰老

無論是線蟲、齧齒動物，還是哺乳動物，多種動物模型均顯示，限制熱量是延長壽命尤爲有效的方式。這一現象背後的機制在於胰島素和胰島素樣GF-1減少。長壽與參與胰島素信號轉導的基因及其轉錄因子DAF-16有關。

動物實驗發現，二甲雙胍與秀麗隱杆線蟲和部分齧齒動物（如小鼠）的壽命延長相關。這或許意味着，二甲雙胍具有延長健康壽命的作用，且可預防衰老。目前也有部分臨牀試驗探索將二甲雙胍應用於健康人羣以達到延長壽命的目的，但尚缺乏任何有利證據。

來自二甲雙胍對老年人增強力量訓練有效反應（MASTERS）試驗的數據顯示，健康老年人中，使用二甲雙胍會損害肌肉對阻力訓練的反應，也因此抵消了體力活動帶來的益處。

因此，二甲雙胍的抗衰作用仍存在爭議。未來需要通過長期隨訪研究，以詳細瞭解衰老發生的過程，以及不同抗衰模式的作用機制，以進一步探索二甲雙胍的抗衰作用。

降低醫源性庫欣綜合徵風險

全世界範圍內，大約有2%~3%的人羣因各種疾病而需要接受糖皮質激素治療。長期使用糖皮質激素類藥物可能會增加醫源性庫欣綜合徵發病率，儘管已有幾類類固醇保留劑，但大多數患者仍需要長期使用糖皮質激素。

一項研究中，此前未接受過糖皮質激素治療的患者，在早期使用糖皮質激素和二甲雙胍，結果發現，二甲雙胍對接受糖皮質激素治療的非糖尿病患者血糖控制有益。因此，有學者認爲，對於需要長期使用糖皮質激素的患者，使用二甲雙胍可能是有益的。

正確認識二甲雙胍體外研究

關於二甲雙胍的作用機制已有大量研究，但確切機制仍存爭議，因爲早期臨牀前模型、體外實驗和細胞系模型中，二甲雙胍使用濃度遠高於人體治療使用濃度，其中臨牀前研究使用濃度幾乎是2型糖尿病患者使用濃度閾值的10~100倍。因此，仍需開展更多大型改良臨牀前研究和臨牀試驗，並以此爲基礎，得出二甲雙胍對多種疾病是否有益的結論。

小結

一直以來，二甲雙胍都是治療2型糖尿病的基石。隨着越來越多的新型降糖藥的出現，治療糖尿病也有了更多選擇，但具有多種效應的二甲雙胍似乎仍具有更大優勢。目前，已經發現二甲雙胍在糖尿病、肥胖、癌症、心血管疾病、神經系統疾病等多種疾病上均表現出有益作用，但大多數證據是基於體外和體內研究，且二甲雙胍的使用濃度遠超治療濃度。基於目前臨牀前研究和觀察性研究所收集到的二甲雙胍效用的初步證據，各類臨牀試驗中也在驗證二甲雙胍的療效，以佐證其用於治療慢性疾病的潛力。總體而言，二甲雙胍具有應用於多種疾病治療的潛力，但仍缺乏在不同人羣中開展更多大型研究來證實其潛力。

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